OI Ljubljana
Eng

Napovedni dejavniki poteka bolezni in odgovora na zdravljenje pri raku dojk in drugih rakih

 

Vsebinski opis projekta

V onkologiji so v središču raziskovanja prognostični in prediktivni dejavniki, oziroma dejavniki, ki napovedujejo odgovor na zdravljenje. S pomočjo teh lahko uresničujemo t.i. personaliziran pristop k zdravljenju, s katerim želimo vsakemu posameznemu rakavemu bolniku nuditi optimalno obravnavo oziroma zdravljenje. S pomočjo prognostičnih dejavnikov lahko identificiramo podskupine bolnikov, ki potrebujejo boljše zdravljenje oziroma boljšo obravnavo. Hkrati nekateri molekularni prognostični dejavniki lahko tudi služijo kot tarče za razvoj novih protirakavih zdravil. Napovedni dejavniki napovedujejo odgovor na zdravljenje z določenim zdravljenjem. Pri bolnicah z zgodnjim trojno negativnim rakom dojke (TNRD) želimo preučiti prognostični vpliv limfocitne infiltracije tumorja (LIT) in hkrati opredeliti tudi njeno napovedno vrednost za odgovor na zdravljenje s kemoterapijo. Z ugotovitvami bi lahko pomembno prispevali k izboljšanju zdravljenja bolnic z zgodnjim TNRD.  Pri mladih (35 let) bolnicah z zgodnjim rakom dojke je bolezen prognostično manj ugodna kot pri starejših bolnicah in zato so te bolnice običajno intenzivno zdravljene s kombiniranim zdravljenjem. V tej skupini bolnic  želimo  preučiti različne klinične, pato-histološke in molekularne prognostične dejavnike. Nadalje v tej ranljivi skupini bolnic želimo ugotoviti dejavnike, ki so povezani z izgubo plodnosti po zdravljenju raka dojke. Pri slovenskih bolnicah z rakom dojke smo ob predstavitvi bolezni neredko priča lokalno-napredovali bolezni, pri kateri je zaradi zvečanega obsega bolezni možnost ozdravitve kljub ustreznemu zdravljenju zmanjšana. Preučiti želimo morebitne vzroke za pojavnost lokalno-napredovale rak dojke pri naših bolnicah. Vzrok za visoko pojavnost lokalno-napredovale bolezni bi lahko bil v neučinkovitih diagnostičnih postopkih oziroma v zdravstvenem sistemu in/ali v bolnicah samih. Pri bolnikih z napredovalim rakom ledvičnih celic poznamo različne prognostične klinične dejavnike, ne poznamo pa še nobenih klinično uporabnih napovednih dejavnikov za odgovor na zdravljenje. Pri bolnikih z napredovalim rakom ledvičnih celic želimo določiti molekularne dejavnike, ki bi napovedovali odgovor na zdravljenje z zaviralci mTOR. Čeprav imamo v zdravljenju napredovalega kolorektalnega raka na voljo več novih tarčnih zdravil, je kljub temu bolezen običajno še zmeraj neozdravljiva. Ugotavljali bomo vpliv že uveljavljenih in novih dejavnikov na potek bolezni. Rituksimab v kombinaciji s kemoterapijo pomembno izboljša izhod bolnikov z difuznim velikoceličnim B-celičnim limfom (DVCLB). Ugotoviti želimo ali klasični prognostični dejavniki pri tej bolezni ohranijo prognostično napovedno vrednost tudi pri bolnikih z DVCLB, ki so zdravljeni z rituksimabom. Ugotavljali bomo tudi napovedne dejavnike za odgovor na zdravljenje z rituksimabom.

 

Faze projekta in njihova realizacija

V letu 2016 smo analizirali vpliv tumorske limfocitne infiltracije na ponovitev bolezni pri 1034 bolnicah z zgodnjim rakom dojke. Ugotovili smo, da limfocitna tumorska infiltracija napoveduje manjše tveganje za ponovitev bolezni. Izsledke raziskave smo predstavili na letnem srečanju Evropskega združenja za internistično onkologijo ESMO 2016 v Kopenhagnu. (GRAŠIČ-KUHAR, Cvetka, ZAKOTNIK, Branko. Tumor lymphocyte infiltrations decrease the risk of late relapse in breast cancer patients. Annals of oncology, ISSN 0923-7534, 2016, vol. 27, suppl. 6, str. 165P).  Na osnovi te analize  načrtujemo prospektivno neintervencijsko raziskave AKRA (Povezanost  imunskih dejavnikov tumorske strome in cirkulirajočih tumorskih celic /cirkulirajoče proste tumorske DNK s popolno patološko remisijo pri zgodnjem raku dojke po neoadjuvantni kemoterapiji). Predvidoma bomo v raziskavo vključili  120 bolnic. V letu 2016 smo naredili načrt širjenja baze podatkov mladih bolnic z rakom dojk, saj želimo vključiti vse mlade bolnice, ki so za rakom dojke zbolele v navedenem obdobju v Sloveniji. V ta namen smo se priključili zbiranju kliničnih in patomorfoloških podatkov v okviru mednarodnega projekta »Highcare transcan«.

V prospektivni raziskavi bolnic z zgodnjim rakom dojk, ki so zdravljene s trastuzumabom smo ugotovili, da krvna vrednost pro-BNP ne napoveduje neodvisno  okvare srčne mišice med zdravljenjem s trastuzumabom. MUGA in UZ sta enakovredni metodi, vendar le dokler so vrednosti iztisnega deleža levega prekata v normalnem ali visoko normalnem območju. Ko pa se vrednosti približajo mejno normalnim, postane ultrazvočna preiskava bolj zanesljiva. (Matos E, Jug B, Blagus R, Zakotnik B. A Prospective Cohort Study on Cardiotoxicity of Adjuvant Trastuzumab Therapy in Breast Cancer Patients. Arq Bras Cardiol. 2016 Jul;107(1):40-7; Cardiac monitoring in patients on trastuzumab: correlation of ultrasound and radionuclide ventriculography, submitted to Minerva Cardioangiologica).  V prospektivno raziskavo, ki preučuje vpliv uPA in PAI-1, je bilo do sedaj vključenih 1099 bolnic z zgodnjim rakom dojk. Dosedanje analize nakazujejo pozitivno povezavo med uPA in velikostjo tumorja, stopnjo malignosti tumorja, patohistološkim tipom tumorja, in invazijo v krvne in limfne žile ter negativno povezavo s stanjem hormonskih receptorjev. (TAKAČ, Iztok. Correlation of traditional prognostic factors in breast cancer with HER2 status, urokinase plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 : lecture on European Board & College of Obstetrics and Gynaecology (EBCOG) Congress 2016, Torino, Italy)

 

  • Prognostični in napovedni dejavniki pri genito-urinarnih rakih

V naši raziskavi želimo določiti porazdelitev (prisotnost) somatskih mutacij v genih VHL, KRAS, BRAF, PIK3CA in PTEN v tumorskem tkivu ter raziskati vpliv določenega genetskega profila oz. kombinacije mutacijskega statusa v preučevanih genih na odgovor na zdravljenje z zaviralci mTOR (raziskava GEN-TOR). Ustvarili smo bazo podatkov za 77 bolnikov z napredovalim rakom ledvic. Določitev mutacijskega statusa na vsem tumorskem tkivu je bila zaključena konec leta 2016. V letu 2017 načrtujemo statistično obdelavo podatkov in nato tudi predstavitev izsledkov.  V letu 2015 smo v našo programsko skupino vključili tudi mladega raziskovalca in pričeli smo izvajati prospektivno klinično raziskavo z naslovom Vpliv prehranskega in presnovnega stanja  na kvaliteto življenja pri bolnikih z razsejanim, na kastracijo odpornim rakom prostate.  Opredeliti želimo neodvisni vpliv prehranskega statusa pacientov na njihovo kvaliteto življenja. V omenjeno raziskavo smo od predvidenih 100 bolnikov do sedaj že vključili približno 60 bolnikov z napredovalim, na kastracijo odpornim rakom prostate.

 

  • Prognostični in napovedni dejavniki pri bolnikih z difuznim velikoceličnim B limfomom, ki so zdravljeni z rituksimabom

V raziskavo Prognostični in napovedni dejavniki pri difuznem velikoceličnem limfomu B (DVCBL) smo v letu 2016 vključili 146 bolnikov, ki so imeli postavljeno diagnozo med letoma 2004 in 2010. Zbrali smo klinične podatke, določili kvaliteto odgovora na R-CHOP kemoterapijo po Chesonovih kriterijih in določili trajanje odgovora brez progresa bolezni in celokupno preživetje po Kaplan Meierjevi metodi. Za vse bolnike smo pridobili histološki material in iz parafinskih blokov in napravili multitumorske mreže.  Pri 42 bolnikih, ki so imeli pred začetkom zdravljenja opravljeno tudi citološko analizo bezgavke, smo opravili analizo citološkega vzorca s pretočnim citometrom za oceno stopnje izraženosti CD 19 in CD20 pozitivnih celic. V pripravi je članek z rezultati zdravljenja 624 bolnikov z DVCBL, ki so bili zaporedno zdravljeni na OIL med leti 2004 do 2013. Glede na izhod zdravljenja so rezultati rutinsko zdravljenih bolnikov na OIL v večini IPI (International Prognostic Index) in R-IPI (Revised International prognostic Index) kategorij povsem primerljivi z rezultati velikih mednarodnih randomiziranih raziskav. Dokončana je tudi doktorska naloga, ki je izdelala farmakokinetični model rituksimaba pri bolnikih z DVCBL in ugotavljala povezanost farmakokinetičnih parametrov rituksimaba z učinkovitostjo R-CHOP terapije. (Rozman S, Grabnar I, Novaković S, Mrhar A, Novaković BJ. Population pharmacokinetics of rituximab in patients with diffuse large B-cell lymphoma and association with clinical outcome. Br J Clin Pharmacol. 2017 Feb 27. doi: 10.1111/bcp.13271. [Epub ahead of print]

Glede na terminski načrt poteka programa smo zastavljene raziskovalne cilje v letih 2015 in 2016 veliki meri realizirali. V okviru klinične raziskave GEN-TOR smo pri genski analizi naleteli na nepredvidene tehnične zaplete, ki bodo odložili končno analizo podatkov. V obdobju 2015-2016 smo še razširili repertoar naše raziskovalne dejavnosti. Zasnovali tri prospektivne klinične raziskave, ki že vključujejo bolnike oziroma jih bodo pričele vključevati v bližnji prihodnosti. Te raziskave še niso bile predvidene ob pričetku raziskovalnega programa v letu 2015. Poleg tega smo tudi razširili repertoar rakov, pri katerih smo preučevali prognostične dejavnike.  Posamezniki v raziskovalni skupini smo se vključili v različne oblike mednarodnega sodelovanja. Izsledki teh raziskav so bili publicirani v uglednih revijah. Dr. Breda Škrbinc  je sodelovala v veliki mednarodni retrospektivni analizi, ki je preučevala vpliv prognostičnih dejavnikov pri bolnikih zgodnjem raku moda, ki so bili zdravljeni z dopolnilno kemoterapijo s karboplatinom.

 

  • Fischer S, Tandstad T, Wheater M, Porfiri E, Fléchon A, Aparicio J, Klingbiel D, Skrbinc B, Basso U, Shamash J, Lorch A, Dieckmann KP, Cohn-Cedermark G, Ståhl O, Chau C, Arriola E, Marti K, Hutton P, Laguerre B, Maroto P, Beyer J, Gillessen S. Outcome of Men With Relapse After Adjuvant Carboplatin for Clinical Stage I Seminoma. J Clin Oncol. 2017 Jan 10;35(2):194-200.
  • Ocaña A, Pérez-Peña J, Alcaraz-Sanabria A, Sánchez-Corrales V, Nieto-Jiménez C, Templeton AJ, Seruga B, Pandiella A, Amir E. In silico analyses identify gene-sets, associated with clinical outcome in ovarian cancer: role of mitotic kinases.Oncotarget. 2016 Apr 19;7(16):22865-72.
  • Ocaña A, Pérez-Peña J, Díez-González L, Sánchez-Corrales V, Templeton A, Seruga B, Amir E, Pandiella A. Transcriptomic analyses identify association between mitotic kinases, PDZ-binding kinase and BUB1, and clinical outcome in breast cancer.Breast Cancer Res Treat. 2016 Feb;156(1):1-8.
  • Ocaña A, Díez-González L, García-Olmo DC, Templeton AJ, Vera-Badillo F, José Escribano M, Serrano-Heras G, Corrales-Sánchez V, Seruga B, Andrés-Pretel F, Pandiella A, Amir E. Circulating DNA and Survival in Solid Tumors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016 Feb;25(2):399-406.
  • Vera-Badillo FE, Chang MC, Kuruzar G, Ocana A, Templeton AJ, Seruga B, Goldstein R, Bedard PL, Tannock IF, Amir E. Association between androgen receptor expression, Ki-67 and the 21-gene recurrence score in non-metastatic, lymph node-negative, estrogen receptor-positive and HER2-negative breast cancer. J Clin Pathol. 2015 Oct;68(10):839-43.

 

 

© 2019 - Onkološki inštitut Ljubljana
Za slepe in slabovidne(CTRL+F2)
barva kontrasta
velikost besedila
označitev vsebine
povečava