- NAZIV PROGRAMA: Napovedni dejavniki poteka bolezni in odgovora na zdravljenje pri različnih vrstah raka
- ŠIFRA PROGRAMA: P3-0321 (B)
- VODJA PROGRAMA: izr. prof. dr. Janja Ocvirk
- TRAJANJE: 1. 1. 2020 - 31. 12. 2025
- SESTAVA PROGRAMSKE SKUPINE
- RAZISKOVALNE ORGANIZACIJE: (1) ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA, (2) Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta in (3) Univerzitetni klinični center Maribor
- FTE: 2,21 FTE
- FINANCIRANJE: Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije (ARRS)
Vsebinski opis programa
Na Onkološkem inštitutu Ljubljana se zdravijo bolniki z različnimi tipi tumorjev. Zdravijo se z vsemi sodobnimi metodami zdravljenja (poleg radioterapije in operacije), vključno z usmerjenimi zdravili in imunoterapijo.
Nadaljevali bomo z raziskavami in razvojem obstoječih načrtov, hkrati pa bomo razvijali nove na področju diagnostike in zdravljenja različnih vrst raka.
Ta raziskovalni program bo nadaljeval z že vzpostavljenimi raziskavami in razvojem novih prognostičnih in napovednih dejavnikov, ki lahko napovejo odziv na zdravljenje. To nam bo pomagalo najti najboljši osebni pristop k vsakemu bolniku in ponuditi optimalno zdravljenje za vsakega posameznega bolnika z rakom. Poznavanje stanja biomarkerjev pri bolnikih z različnimi vrstami raka nam lahko da informacije o poteku bolezni in odzivu na zdravljenje. Zgodnje odkrivanje recidiva ali napredovanja bolezni omogoča onkologom zgodnje zdravljenje in spremembo terapevtske strategije, ko lahko bolezen ujamemo v manjšem obsegu, bolnika pa v boljšem stanju zmogljivosti. Posledično lahko dosežemo daljše preživetje bolnika.
V ta namen bodo vključene genetske analize rakastih tkiv in / ali telesnih tekočin, ki so bile ocenjene z naslednjo generacijo sekvenc. Zaporedje ciljnih genov lahko določi različne genetske spremembe ali mutacije in spremeni molekularni profil bolezni med zdravljenjem ali v primeru napredovanja bolezni. Različne genske mutacije so bolj značilne za nekatere vrste raka in njihovo zdravljenje, prav tako pa kažejo na različno organsko afiniteto rakavih celic za vzrejo. Naslednja generacija sekvenc je novo orodje, ki je že validirano in zelo občutljivo za zgodnje zaznavanje sprememb v dinamiki bolezni ali sprememb v molekularnem profilu bolezni in lahko zagotovi podatke za hkratno odkrivanje in identifikacijo fuzijskih mutacij, točkovnih mutacij, in raven izražanja več kot sto genov, specifičnih za različne vrste raka. Razvili bomo nekaj novih potencialnih biomarkerjev, ki lahko napovedujejo afiniteto rakavih celic za razsoj, kot je prisotnost genetskih mutacij za tropomiozin kinazne receptorje (NTRK1, NTRK2, NTRK3), ki kažejo afiniteto za možgane, s slabo prognozo ali visoko izraženost interferona alfa (IFN) gena, ki ga bomo ovrednotili z Interferon Gamma Messenger RNA podpisom, ki bi lahko bil napovedni dejavnik za boljši odziv na imunoterapijo (zaviralci PD1 / PDL1).
Primarni cilji raziskav
Poznavanje biomarkerjev pri bolnikih z različnimi raki nam lahko napove potek bolezni in odgovor na zdravljenje. Zgodnje odkritje ponovitve ali razsoja bolezni nam onkologom omogoča zgodnji začetek zdravljenja oz spremembe terapevtske strategije, ko lahko ujamemo bolezen v manjsem obsegu in bolnika v boljši kondiciji in posledično daljše preživetje bolnika. Genetske analize rakastega tkiva in/ali tekočin so metode, ki nam zelo zgodaj lahko napovejo spremembe dinamike bolezni oz zdravljenja tudi spremembe molekularnega profila bolezni (Cerebrospinal fluid cell-free tumour DNA as a liquid biopsy for primary brain tumours and central nervous system metastases. J Seoane, L De Mattos-Arruda, E Le Rhun et al. Annals of Oncology, Volume 30, Issue 2, 1 February 2019, Pages 211–218,https://doi.org/10.1093/annonc/mdy544). Breme cirkulirajoče tumorske DNK (cDNK) je zgodnji negativni napovedni dejavnik (Disseminated tumour cells as a prognostic biomarker in colorectal cancer. K Flatmark, E Borgen, J M Nesland, H Rasmussen, H-O Johannessen, I Bukholm, R Rosales, L Hårklau, H J Jacobsen, B Sandstad, K Boye & Ø Fodstad. British Journal of Cancer volume 104, pages 1434–1439 (26 April 2011)). Sekvenciranje tarčnih genov nam lahko določi različne genske spremembe oz mutacije ter spremembo molekularnega profila bolezni ob zdravljenju oz progresa bolezni ( Circulating tumor DNA in early response assessment and monitoring of advanced colorectal cancer treated with a multikinase inhibitor. Caroline Vandeputte, Pashalina Kehagias, Hakim El Housni, Lieveke Ameye, Jean-François Laes, Christine Desmedt, et al. Oncotarget, 2018, Vol. 9, (No. 25), pp: 17756-17769). Različne genske mutacije so bolj tipične za določene rake in zdravljenje le teh, enako kažejo različno organsko afiniteto rakastih celic za razsoj (Deciphering mechanisms of brain metastasis in melanoma - the gist of the matter. Redmer T. Molecular Cancer (2018) 17:106 doi.org/10.1186/s12943-018-0854-5).
Fuzije tropomiozinskih receptor kinaz (TRK) so prisotne pri različnih rakih (melanom, maligni gliomi, rak debelega črevesja in danke, rak pljuč, itd). Prisotnost mutacij genov za TRK (NTRK1, NTRK2, NTRK3) kažejo na afiniteto razsoja v možgane, ob tem na slabo prognozo (Basket trial of TRK inhibitors demonstrates efficacy in TRK fusion-positive cancers. Yu Chen, Ping Chi. J Hematol Oncol. 2018; 11: 78. doi: 10.1186/s13045-018-0622-4). Večja izraženost interferon alfa (IFN) genov, ki se določa z IFN podpisom - Interferon Gamma Messenger RNA Signature je napovedni dejavnik za boljši odgovor na imunoterapijo (PD1/PDL1 zaviralce) (Interferon Gamma Messenger RNA Signature in Tumor Biopsies Predicts Outcomes in Patients with Non-Small Cell Lung Carcinoma or Urothelial Cancer Treated with Durvalumab. Higgs BW, Morehouse CA, Streicher K, Brohawn PZ, Pilataxi F, Gupta A, Ranade K. Clin Cancer Res. 2018 Aug 15;24(16):3857-3866. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3451)
Primarni cilj raziskave je določiti breme tumorskih mutacij oz breme cDNK v tkivu in telesnih tekočin, spremembe genskih mutacij in dinamiko ter določiti pomen te povezave za prognozo oz zdravljenje različnih rakov.