- ŠIFRA PROGRAMA: P3-0307 (C)
- VODJA PROGRAMA: prof. dr. Strojan Primož, dr. med
- TRAJANJE: 1.7.2004-31.12.2018
- SESTAVA PROGRAMSKE SKUPINE
- RAZISKOVALNE ORGANIZACIJE: (1) ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA in (2) Univerzitetni klinični center Ljubljana
- FTE: 1,4 FTE
- FINANCIRANJE: Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije (ARRS)
Vsebinski opis projekta
Raziskovalni program vključuje 4 sklope tem, ki obravnavajo v literaturi še nedorečene ali nove probleme, pomembne za obravnavo bolnikov z rakom glave in vratu (RGV).
(1. sklop): Novi pristopi k zdravljenju: Raziskave so usmerjene v prepoznavo bolnikov, ki so kandidati za zdravljenje s posameznimi terapevtskimi programi, in v uvedbo nove metode zdravljenja.
- Tema 1: Ovrednotenje kožne reakcije (izpuščaja) po tarčni terapiji s cetuksimabom in radioterapiji kot napovednega kazalca učinkovitosti tovrstnega zdravljenja (prospektivna klinična raziskava faze II).
- Tema 2: Vrednotenje sprememb MR- difuzijskih in perfuzijskih parametrov med radiokemoterapijo kot kazalcev za napoved zgodnjega odgovora tumorjev na zdravljenje (prospektivna klinična raziskava).
- Tema 3: Ocen možnosti uporabe elektrokemoterapije kot novega načina zdravljenja izbranih tumorjev področja glave in vratu (prospektivna pilotna raziskava faze I-II).
(2. sklop): Posledice onkološkega zdravljenja
Raziskave so usmerjene v analizo funkcijskih okvar organov zgornjih dihal in prebavil (dihanje, požiranje, govor) po onkološkem zdravljenju in v oceno možnosti preventive ter rehabilitacije.
- Tema 1: Sistematična ocena (subjektivna, objektivna) dihanja, požiranja in govora pri bolnikih, zdravljenih zaradi RGV, z analizo dejavnikov vpliva na te funkcije (prospektivna klinična raziskava).
- Tema 2: Možnosti preventive in zgodnje rehabilitacije (simulacijske dozimetrične študije, uvedba in prospektivna evaluacija novih metod).
(3. sklop): Človeški virus papiloma (HPV)
Raziskave so usmerjene v celostno oceno (epidemiološko, klinično) problema HPV-pozitivnih RGV v Sloveniji in v ugotavljanje možnosti za modifikacijo terapevtskih programov na predklinični ravni.
- Tema 1: Ocena epidemiološkega stanja in klinična ocena vplivov HPV-pozitivnih RGV v slovenski populaciji (epidemiološka analiza podatkov Registra raka za Slovenija in retrospektivna klinična in histopatološka študija).
- Tema 2: Ocena možnosti za znižanje intenzivnosti nekirurškega zdravljenja HPV-pozitivnih RGV v klinično relevantnih pogojih (raziskava in vitro in in vivo).
(4. sklop): Stanje prehranjenosti
Raziskave so usmerjene v preučevanje odnosa med stanjem prehranjenosti in učinkovitostjo/toksičnostjo onkološkega zdravljenja ter oceno metod za prepoznavo in napoved razvoja podhranjenosti.
- Tema 1: Ocena vpliva prehranskih dejavnikov na učinkovitost in toksičnost onkološkega zdravljenja (prospektivna kohortna raziskava);
- Tema 2: Primerjava različnih metod za prepoznavo in napoved razvoja različnih stanj podhranjenosti pri bolnikih z RGV (prospektivna klinična raziskava).
Faze projekta in njihova realizacija
(Sklop 1) : Novi pristopi k zdravljenju
- Tema 1: Ovrednotenje kožne reakcije po tarčni terapiji s cetuksimabom in radioterapiji kot napovednega kazalca učinkovitosti zdravljenja – prospektivna klinična raziskava faze II
Vključevanje bolnikov je bilo predčasno zaključeno zaradi pojava alergične reakcije ob prvi aplikaciji cetuksimaba, ki ni dovoljevala nadaljnje aplikacije zdravila (reakcija gradusa 3, 4: urtikarija, bronhospazem, padec krvnega tlaka) in ki se je pojavila pri kar 11/39 vključenih bolnikih (28.2%). O opažanju in prekinitvi raziskave je bila obveščena Komisija za medicinsko etiko RS. Za razjasnitev dogajanja smo dodatno opravili (po predhodni odobritvi Komisije za medicinsko etiko RS) določitev specifičnih IgE protiteles v vzorcih seruma vseh še živečih bolnikov. Ugotovili smo, da se titri specifičnih IgE protiteles ujemajo s pojavom in stopnjo alergijske reakcije na cetuksimab. Analiza rezultatov klinične raziskave in dodatnega testiranja na prisotnost specifičnih IgE protiteles v serumu je načrtovana za leto 2016 (pogoj: srednji čas opazovanja še živih bolnikov =>24 mesece).
- Tema 2: Zgodnja ocena odgovora tumorja na zdravljenje z radiokemoterapijo z uporabo MR-perfuzijskih in difuzijskih parametrov – prospektivna raziskava
Do zaključka 2015 smo vključili v raziskavo 18 od predvidenih 20 bolnikov.
- Tema 3: Elektrokemoterapija (EKT)
V letu 2015 je EKT v Sloveniji postala del standardnega zdravljenja melanomskih in nemelanomskih kožnih tumorjev tudi v področju glave in vratu. Aktivnosti na tem področju se izvajajo na Kliniki za otorinolaringologijo UKC Ljubljana, kjer smo po predhodni odobritvi protokola klinične raziskave pričeli tudi z zdravljenjem bolnikov s sluzničnimi oz. globlje ležečimi karcinomi tega področja (glede na površino kože). V sodelovanju s programsko skupino P3-0003 sta bili zasnovani 2 raziskavi, ki sta v teku: »Učinkovitost elektrokemoterapije v zdravljenju raka glave in vratu« (ISRCTN37372189); »Lokalno zdravljenje bazalnoceličnega karcinoma z elektrokemoterapijo. Analiza učinkovitosti postopka na tumorsko kontrolo«.
Nekateri člani programske skupine so vključeni tudi v InspECT skupino, ki združuje evropske centre, kjer izvajajo EKT. InspECT skupina je zasnovala tudi EURECA (European Research on Electrochemotherapy in Head and Neck Cancer) PROJECT, v sklopu katerega poteka tudi prospektivna multicentrična klinična raziskava zdravljenja raka glave in vratu z EKT: Local treatment of head and neck cancer by electrochemotherapy. Analysis of the efficacy of the procedure on tumor control and survival« (ISRCTN78463063).
Kot prva skupina smo v letu 2015 opisali metodo za bolj natančno postavitev dolgih igelnih elektrod pri EKT v globini ležečih tumorjev v področju glave in vratu. Metoda vključuje povezavo načrtovalnega sistema in navigacijskega sistema za kontrolo lege vstavljenih elektrod (v skladu s predhodno narejenim načrtom postavitve elektrod).
Objavljeno v: Grošelj A, e tal. Coupling treatment planning with navigation system: a new technological approach in treatment of head and neck tumors by electrochemotherapy. Biomed Eng Online 2015;14(Suppl 3):S2.
(Sklop 2): Posledice onkološkega zdravljenja
- Tema 1: Spremljanje ter objektivna in subjektivna ocena različnih funkcij (dihanje, požiranje, fonacija) organov zgornjega dihalnega/prebavnega trakta, ki so tarča terapevtskih intervencij pri bolnikih z rakom glave in vratu, in prepoznava dejavnikov, ki negativno vplivajo na preučevane funkcije
Kirurgija je še vedno pomemben način zdravljenja bolnikov z napredovalim rakom grla in spodnjega žrela. Da bi ohranili bolnikovo sposobnost govorne komunikacije, lahko napravimo eno od oblik parcialne laringektomije in faringektomije, seveda če razsežnost tumorja to dovoljuje. Vendar pa tako povzročene anatomske spremembe na križišču dihalne in prebavne poti lahko vodijo v disfagijo, aspiracijo in pljučnico. Namen naše raziskave je bil ugotoviti, kateri dejavniki so povezani z uspešnim požiranjem po parcialni laringektomiji. Požiranje smo ocenili z endoskopsko analizo akta požiranja in slikovnimi kontrastnimi preiskavami. Vključili smo vse bolnike (tj. 23: 21 moških, 2 ženski), pri katerih je bila na Kliniki za otorinolaringlogijo in cerfikofacialno kirurgijo UKCL v obdobju 2012-2014 napravljena parcialna laringektomija zaradi raka grla ali spodnjega žrela. Podatke o lokalizaciji, razsežnosti tumorja, ohranitvi epiglotisa ob operaciji, obsevanju in kemoterapiji pred ali po kirurškem zdravljenju smo povzeli iz medicinske dokumentacije. Bolnike brez težav ali z manjšimi težavami pri požiranju smo primerjali s skupino tistih s hujšimi težavami pri požiranju. Najpomembnejši dejavniki, povezani z uspešnim požiranjem po kirurškem zdravljenju, so bili ohranitev in pravilen položaj poklopca, odsotnost obsevalnega zdravljenja, zmožnost popolne zapore vhoda v ostanek grla, operacija brez posledičnega defekta tkiva na korenu jezika, normalna oralna faza požiranja in zgodnja ocena požiranja po kirurškem zdravljenju (za načrtovanje ustrezne rehabilitacije požiranja). Zaključujemo, da je za uspešno požiranje po parcialni laringektomiji pomembna ohranitev anatomskih razmer na korenu jezika in normalna oralna faza požiranja. Zgodnja ocena akt požiranja s fiberendoskopom s sočasnim testiranjem možnih kompenzatornih manevrov pri požiranju (položaj glave, brade, gostota hrane) prispeva k zgodnjemu normalnemu načinu hranjenja.
Raziskava je bila predstavljena kot vabljeno predavanje: Hočevar Boltežar I. Swallowing problems after partial laryngectomy : invited lecture at the 18th Panhellenic Congress of Otorinolaryngology, Head and Neck Surgery, Patras, October 16th 2015. [COBISS.SI-ID 2650796]
- Tema 2: Ugotavljanje možnosti preventive in zgodnje rehabilitacije posledic onkološkega zdravljenja.
Simulacijska dozimetrična študija je bila izvedena v letu 2014. Nadaljevanje raziskav s tega področja načrtujemo za leti 2017-18.
(Sklop 3): Človeški virus papiloma
- Tema 1: Ocena stanja okužbe s HPV pri bolnikih z rakom glave in vratu v Sloveniji: epidemiološka in klinična analiza.
V letu 2014 smo ocenili prispevek okužbe s HPV k pojavljanju mukoznih ploščatoceličnih karcinomov ustnega žrela v Sloveniji za obdobje 2007-2008 in ocenili incidenčne trende z okužbo s humanim papilomavirusom (HPV) povezanih in nepovezanih rakov v Sloveniji v obdobu 1983-2009. V letu 2015 smo analizirali kohorto bolnikov, pri katerih je bil ploščatocelični karcinom ustnega žrela ugotovljen v obdobju 2011-2012: v tej skupini je znašal delež s HPV-povezanih tumorjev 30% (v obdobju 2007-2008: 20.2%). Rezultate bomo dopolnili z analizo uspešnosti zdravljenja vseh slovenskih bolnikov s to vrsto raka v letih 2003-2007 in vse tri kohorte primerjali med seboj glede lokoregionalne kotrole in preživetja bolnikov, ter primerjali uspešnost zdravljenja med bolniki s HPV-negativnimi in HPV-pozitivnimi tumorji. Ta analiza bo narejena v letu 2016.
- Tema 2: Možnosti za znižanje intenzivnosti nekirurškega zdravljenja HPV-pozitivnih tumorjev (predklinična raziskava)
V letu 2015 je bil izdelan protokol za in vivo in in vitro raziskavo, v kateri nameravamo na celičnih linijah in tumorskem modelu raziskati za koliko lahko v primeru HPV-pozitivnih tumorjev znižamo dozo radioterapije (glede na HPV-pozitivne tumorje), da bo delež ozdravitev ostal enak kot pri HPV-pozitivnih tumorjih (ki so zdravljeni z višjo-standardno dozo radioterapije). Raziskava je v teku (aktivacija januar 2016).
(Sklop 4): Stanje prehranjenosti
- Tema 1: Ocena vpliva različnih prehranskih parametrov (laboratorijski, telesna teža, antropološki idr.) na učinkovitost in toksičnost onkološkega zdravljenja RGV. Izvedba raziskave je načrtovana za leti 2017-18.
- Tema 2: Primerjava metod za prepoznavo ter napoved razvoja različnih stanj prehranjenosti
Prospektivna klinična raziskava, ki je primerjala bioimpedančno analizo (fazni kot) s skupino standardnih metod za opredelitev prehranskega stanja (normalno prehranjeni, podhranjeni, kahektični) je bila izvedena v letu 2014. Članek v reviji s faktorjem vpliva je v tisku (Stegel P, Rotovnik-Kozjek N, Brumen BA, Strojan P. Bioelectrical impedance phase angle as indicator and predictor of cachexia in head and neck cancer patients treated with (chemo)radiotherapy. Eur J Clin Nutr. 2016 Feb 24. doi: 10.1038/ejcn.2016.13. [Epub ahead of print]).
V letu 2015 smo zasnovali in pridobili pozitivno mnenje Komisije za medicinsko etiko RS za prospektivno raziskavo z naslovom: "Psihično stanje, stanje prehranjenosti in kakovost življenja pri bolnikih z rakom glave in vratu."
Namen raziskave je ugotoviti v kolikšni meri psihično stanje bolnikov z rakom glave in vratu vpliva na stanje prehranjenost oz. razvoj kaheksije ter kakovost življenja. Zastavljena hipoteza se glasi: Psihično stanje bolnikov z rakom glave in vratu vpliva na njihovo stanje prehranjenosti in pospešuje razvoj kaheksije, kar se oboje odraža v kakovosti življenja teh bolnikov. V ta namen bomo pri 40 bolnikih s ploščatoceličnim karcinomom glave in vratu, zdravljenih z radiokemoterapijo, z mednarodno veljavnimi inštrumenti ocenili psihično stanje, stanje prehranjenosti in kakovost življenja. Vključevanje bolnikov v raziskavo bo potekalo 6-12 mesecev. Vključitveni kriteriji: bolniki moškega spola z operabilnim in neoperabilnim histološko potrjenim ploščatoceličnim karcinomom glave in vratu, starejši od 18 let, ki bodo zdravljeni z radioterapijo in sočasno kemoterapijo. Izključitveni kriteriji: bolniki z vgrajenim srčnim vzpodbujevalnikom ali defibrilatorjem, hujšo okvaro jetrne funkcije (AST, ALT >5-krat zgornja normalna vrednost; celokupni bilirubin >1.25-krat zgornja normalna vrednost) ali ledvične funkcije (ECC 60 ml/min), aktivno okužbo, resnejšimi boleznimi gastrointestinalnega trakta (ulcerozni kolitis, Crohnova bolezen), KOPB stopnje 2 ali več, srčnim popuščanjem, živčnomišičnimi boleznimi, hemiplegijo ali artritisom rok (zaradi potencialno motečih meritev mišične moči). Ocena bo narejena pred pričetkom zdravljenja, ob koncu in 3 mesece po koncu zdravljenja. Za oceno bomo uporabili naslednje inštrumente: vprašalnik Hospital anxiety depression scale (psihično stanje), vprašalnik NRS2002, diagnostične kriterije za kaheksijo (antropometrične meritve, dinamometrija, določitev koncentracij hemoglobina, C-reaktivnega proteina, inserumskih albuminov), bioelektrično impedančno analizo (stanje prehranjenosti oz. kaheksija) in vprašalnika EORTC QLQ-C30 ter EORTC QLQ-H&N35 (kakovost življenja). Vsi uporabljeni vprašalniki so bili predhodno validirani. Pričakujemo, da bosta pri bolnikih v slabšem psihičnem stanju podhranjenost in kaheksija bolj pogosta, kakovost življenja pa slabša.