OI Ljubljana
Eng

Kaj delamo

Novi inovativni terapevtski pristopi za zdravljenje raka so še vedno potrebni. Z razvojem molekularnih tehnik se razvijajo ciljane terapije z namenom povečanja specifičnosti terapevtskih molekul za tumorske celice in zmanjšanja stranskih učinkov, kar vodi do izboljšanega terapevtskega indeksa. Drug način povečanja terapevtskega indeksa je tarčen vnos in racionalno kombiniranje terapevtskih pristopov. Na našem oddelku raziskujemo kako izboljšati terapevtski indeks na več načinov: i) razvoj in ovrednotenje novih tarčnih metod vnosa kemoterapevtikov in genov, ii) uporaba novih tarčnih molekul za zdravljenje tumorjev, iii) ovrednotenje učinkovitosti kombinacije različnih terapij za zdravljenje raka s poudarkom na iv) translaciji naših raziskav v kliniko.

 

i. Razvoj in ovrednotenje novih tarčnih metod vnosa kemoterapevtikov in genov

Naša skupina se obsežno vključuje v razvoj biomedicinskih aplikacij elektroporacije. Tehnologija uporablja aplikacijo električnih pulzov kot dostavni sistem in se jo lahko uporabi za vnos zdravil ali plazmidov v tumorje in druga tkiva. Elektrokemoterapija (Slika 1) je usmerjena v vnos kemoterapevtikov, kot sta bleomicin in cisplatin, v tumorje in je sprejeta v kliniki. Genski elektroprenos je po drugi strani še vedno v razvoju, a ima visok potencial za klinično aplikacijo, še posebej za gensko terapijo raka in vakcinacijo z DNA. Testirali so ga že v prvih kliničnih raziskavah s plazmidom, ki kodira imunomodulatorni protein interlevkin 12 (IL-12), in s plazmidom, ki kodira antiangiogen peptid AMEP, kjer so pokazali varnost in izvedljivost genskega elektroprenosa.

Raziskovati smo začeli tudi uporabo hladne plazme (Slika 2) kot nove ne-virusne metode vnosa genov v celice. Uporaba plazme za vnos genov v celice kože kaže izjemen potencial, kljub temu, da so raziskave še v začetnih fazah. Plazma je ioniziran tok plina, ki ob stiku s tarčnim tkivom povzroči nastanek reaktivnih zvrsti, ki sodelujejo v nadaljnjih bioloških procesih. Podobno kot elektroporacija, plazma vodi do nastanka električnega polja na površini tarčnega tkiva, zadostnega za nastanek por v celični membrani. Uporaba plazme je tako zanimiva z vidika razvoja novin ne-virusnih dostavnih metod za vnos terapevtskih genov v tarčna tkiva.

ii. Uporaba novih tarčnih molekul za zdravljenje tumorjev

Žilno ciljane terapije so se že pokazale kot učinkovite za zdravljenje raka, tudi v kombinaciji z obsevanjem, vendar se zaradi neželene toksičnosti trenutno uporabljanih žilno ciljanih terapevtikov išče nove tarče, ki ciljajo celične poti, ki niso povezane s potjo VEGF. Ena od potencialnih tarč je endoglin, koreceptor TGFβ. Pokazali smo, da utišanje endoglina prepreči rast novih žil in poruši obstoječe tumorsko žilje.

Poleg novih tarč je potrebno gensko terapijo napraviti bolj specifično z uporabo tkivno specifičnih promotorjev, ki bi omogočili tudi varnejšo terapijo. Med promotorji, ki so primerni za naše tarče, so promotorji za endotelin, gama aktin gladkih mišic in kolagen, ki so specifični za žile, mišice in kožo.

iii. Ovrednotenje učinkovitosti kombinacije različnih terapij za zdravljenje raka

Mnoge biološke terapije so že v uporabi v kliniki kot adjuvantne terapije k radioterapiji. Med temi je primer antiangiogeni pristop s protitelesi bevacizumab. Drug način kombiniranja antiangiogenih ali imumodulatornih pristopov je z genskim elektroprenosom ali pa spreminjanjem imunskega odziva na tumor. To smo v naši skupini že pokazali s plazmidom, ki kodira citokin interlevkin 12 (IL-12). Celotno področje kombiniranja žilno ciljane genske terapije z radioterapijo še ni bilo raziskano in ima velik potencial.

iv. Translacija naših raziskav v kliniko.

Na osnovi naših izkušenj s pripravo in izvedbo kliničnih raziskav v veterinarski (v sodelovanju z Veterinarsko Fakulteto, Univerza v Ljubljani) in humani onkologiji pričakujemo translacijo znanja, pridobljenega v predkliničnih raziskavah, v klinične raziskave.

Klinične raziskave uporabe elektroporacije za zdravljenje globoko ležečih tumorjev so potrebne tako v veterinarski kot v humani onkologiji. Genski elektroprenos je še vedno v zgodnjih fazah kliničnih testiranj, zato bomo klinične raziskave najprej izvedli v veterinarski onkologiji, kjer bomo skušali potrditi varnost in učinkovitost genskega elektroprenosa. Klinične raziskave, ki jih izvajamo na živalskih pacientih so izrednega pomena za prenos našega znanja iz bazičnih raziskav na miših v kliniko, ker so spontani živalski tumorji zelo podobni človeškim, kar ne velja za eksperimentalne mišje tumorje. Na tak način smo že pokazali, da je lahko genski elektroprenos učinkovita adjuvantna metoda standardnim terapijam (Slika 5).

Na nivoju kliničnih raziskav raziskujemo uporabo elektrokemoterapije za zdravljenje globoko ležečih tumorjev ter tumorjev na lokacijah, kjer elektrokemoterapija se ni bila uporabljena (Slika 6).

 

 

© 2018 - Onkološki inštitut Ljubljana