Kasne posledice po zdravljenju limfomov

Vodja infrastrukturnega programa: doc. dr. Lorna Zadravec Zaletel


Kasne posledice zdravljenja raka so tisti učinki zdravljenja ali maligne bolezni, ki se pojavijo nekaj mesecev ali več let po končanem zdravljenju. Terapija malignih limfomov pogosto vključuje kombinirano zdravljenje s kemoterapijo in obsevanjem. Zdravljenje ne deluje le na tumorske celice, ampak lahko poškoduje tudi normalne celice in tkiva. To lahko  povzroči motnje v delovanju nekaterih organov, npr. žlez z notranjim izločanjem, srca, pljuč, ledvic, mišic in kosti, živčevja in drugih. Pomembna kasna posledica zdravljenja je pojav sekundarnih tumorjev. Ob pravočasnem okritju morebitnih kasnih posledic lahko z ustreznimi ukrepi preprečimo oz. upočasnimo njihovo napredovanje in tako izboljšamo kvaliteto življenja bolnikov. Zato je sledenje kasnih posledic zelo pomembno.


Okvara žlez z notranjim izločanjem
Najpogosteje so po zdravljenju limfomov okvarjene spolne žleze in ščitnica. Okvaro spolnih žlez (primarni hipogonadizem) povzročajo citostatiki, RT in kirurgija (orhiektomija, ovariektomija). Za kvarno delovanje so najbolj občutljivi testisi, v prvi vrsti spermatogoniji (odgovorni za spermiogenezo). Do okvare le-teh lahko pride že po majhnih odmerkih RT (100 cGy), pa tudi po KT z alkilirajočimi agensi. Za okvaro Leydigovih celic (odgovorne za tvorbo spolnih hormonov) so potrebni večji odmerki RT (> 1000 cGy), do disfunkcije teh celic pa lahko pride tudi zaradi KT z alkilirajočimi agensi.  Jajčniki so manj občutljivi za  toksične vplive terapije kot testisi (spermiogeneza). Poškoduje jih lahko RT (reda  velikosti 1000 cGy) in KT z alkilirajočimi agensi. Okvara spolnih žlez seveda lahko povzroči zmanjšano plodnost ter zmanjšano izločanje spolnih hormonov, kar pri ženskah lahko povzroči prezgodnjo menopavzo.
Okvara ščitnice se najpogosteje kaže v obliki zmanjšanega delovanja žleze (primarna hipotiroza). Najpogosteje je posledica RT (po obsevanju vratu, zgornjega mediastinuma). Po obsevanju je tudi večja možnost nastanka nodozne golše, avtoimunskih obolenj ščitnice in sekundarnega raka ščitnice.
Okvara srca
Okvaro srca lahko povzroči zdravljenje s citostatiki (antraciklini, ciklofosfamid, Mitoxantron) in/ali RT (običajno po RT medpljučja). Lahko se pojavi kardiomiopatija in posledična kongestivno srčno popuščanje zaradi napredujoče fibroze. Ionizirajoče sevanje pa lahko povzroči tudi okvaro perikarda (konstrikcijski perikarditis), bolezen srčnih zaklopk, okvaro prevodnega sistema srca in koronarno arterijsko bolezen.


Okvara ledvic
RT (nad 2000 cGy) lahko povzroči pozni obsevalni nefritis (proteinurija, zmanjšana glomerulna filtracija (GF), arterijska hipertenzija, stenoza ledvične arterije), citostatiki (Cisplatin, Karboplatin, Ifosfamid) lahko povzročijo okvaro glomerula, proksimalnega ali distalnega tubula.


Okvara pljuč
Nekateri citostatiki (Bleomicin, preparati Nitrozouree (CCNU, BCNU), Ciklofosfamid, Busulfan, Metotreksat) in RT (medpljučja, pljuč) lahko povzročijo okvaro pljuč zaradi pljučne fibroze. Posledica tega je zmanjšan volumen pljuč in difuzijska kapaciteta za CO.


Nevrološke okvare                      
Po zdravljenju limfomov lahko predvsem zdravljenje z nekaterimi citostatiki (npr. Vinkristin, Vinblastin,…) vodijo do pojava periferne polinevropatije.


Okvara mišičnoskeletnega sistema
Zdravljenje z obsevanjem lahko povzroči blago atrofijo tistih mišic in kosti, ki so v obsevalnem polju. To lahko privede do asimetričnega razvoja telesa in do degenerativnih sprememb na različnih sklepih (največkrat je prizadeta hrbtenica). Aseptična nekroza kosti (največkrat prizadetost kolkov) se lahko pojavi po zdravljenju z visokimi odmerki kortikosteroidov. Pogosteje opažamo tudi pojav osteoporoze po zdravljenju s kortikosteroidi in ob pojavu prezgodnje menopavze.


Okvara zobovja
Predvsem RT čeljustnic (ob obsevanju področja glave in vratu), v manjši meri pa tudi citostatiki, lahko povzročijo okvaro zob in obzobnih tkiv. RT namreč povzroči okvaro zobnih korenin, večjo nagnjenost k zobni gnilobi. Če so v obsevalnem poju tudi žleze slinavke, pride do zmanšanega izločanja sline s posledičnim občutkom suhih ust in zmanjšanim občutkom za okus.


Druge okvare
Do motenj v delovanju sečnega mehurja pride lahko zaradi fibroze organa po RT male medenice ali zaradi toksičnega delovanja nekaterih citostatikov (npr Ciklofosfamid).
Po operativnem posegu na črevesju in/ ali po RT trebuha (ki vključuje tudi črevo), lahko pride do motenj v delovanju črevesja, predvsem v obliki pasažnih motenj (zaprtje, ileus,...).


Psihične motnje
Psihične motnje se pri mladih, zdravljenih zaradi raka v otroštvu, pogoste. Najpogostejše so emocionalne motnje, ki so posledica doživljanja diagnoze rak in vseh težav, ki jih prinaša zdravljenja raka, tako telesnih kot psihičnih.
Sekundarni rak je maligno obolenje, ki se pojavi kadarkoli v času sledenja po zdravljenju prmarnega raka in ga povzroči zdravljenje z obsevanjem ali kemoterapijo. Od citostatikov povečajo tveganje za razvoj sekundarnega raka predvsem Etoposid in alkilirajoči gensi. Ti citostatiki najpogosteje izzovejo nastanek levkemije. Ionizirajoče sevanje pa lahko povzroči predvsem nastanek solidnih tumorjev organov, ki so bili v obsevalnem polju, najpogosteje karcinom dojk, ščitnice, pljuč, gastrointestinalnega trakta, kosti.


Sledenje kasnih posledic pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi raka v otroštvu v Sloveniji

Leta 1986 je prof. dr. Berta Jereb na Onkološkem inštitutu začela slediti kasne posledice pri mladih ljudeh, ki so se v otroštvu zdravili zaradi raka. V ta namen je razvila tudi raziskovalni projekt z naslovom "Analiza kasnih posledic zdravljenja raka pri otrocih", ki ga je denarno podpiralo Ministrstvo za znanost in tehnologijo. Kronične somatske okvare 30 let po postavitvi diagnoze raka v otroštvu smo ugotovili pri 70% mladostnikov. Kumulativni rizik sekundarnega raka v kohorti bolnikov,  ki so se zdravili zaradi raka v otroštvu  v obdobju od leta 1960 do leta 2004 v Sloveniji, pa je bil  12,6 % 25 let po postavitvi diagnoze prvega raka. Najpogostejši sekundarni raki so bili: tumorji osrednjega živčevja, karcinom ščitnice in akutna levkemija, najpogostejši primarni raki pa so bili akutna levkemija, tumor osrednjega živčevja in limfomi.
Ameriška skupina CCSS (Childhood Cancer Survival Study) je analizirala pozno umrljivost pri doslej največji kohorti 20.483 bolnikov, ki so se zdravili zaradi raka v otroštvu v obdobju 1970 do 1986. Kumulativna smrtnost 30 let po postavitvi diagnoze je bila kar 18,1%, pri populaciji ZDA pa pod 3%. Glavna vzroka za pozno umrljivost so bili sekundarni tumorji ter okvara srca in pljuč. V tej populaciji bolnikov so po 30 letih sledenja ugotovili kronične somatske okvare kateregakoli gradusa pri približno 80% bolnikov, kronične somatske okvare višjega gradusa (3-5) pa pri nekaj več kot 40% bolnikov.
Glede na to, da obstaja visoko tveganje za somatske posledice in sekundarne rake po zdravljenju raka v otroštvu, smo sledenje kasnih posledic razširili tudi na skupino bolnikov, ki so se zdravili v starosti 16 do 30 let. Tudi ti bolniki imajo namreč dolgo pričakovano življenjsko dobo in zato večje tveganje za pojav kasnih posledic. Pogostnost le-teh namreč narašča z leti opazovanja. Sledenje teh bolnikov nam je omogočil Infrastrukturni program z naslovom »Doživljenjsko spremljanje preživelih od raka v otroštvu in mladosti  (diagnoza v starosti manj kot 30 let) in povezane raziskave«, ki ga financira Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije. V ambulanti za sledenje kasnih posledic na Onkološkem inštitutu redno sledimo približno 350 bolnikov po zdravljenju malignih limfomov (NHL in Hodgkinovega limfoma) v starosti 16 do 30 let. Analiza vzrokov smrti bolnikov, ki so se zdravili zaradi Hodgkinove bolezni v Sloveniji v obdobju 1980 – 1995, je pokazala, da je podobno kot pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi raka v otroštvu, najpogostejši vzrok umrljivosti več kot 10 let po zdravljenju limfoma sekundarni maligni tumor, nato pa okvara srca (najpogosteje koronarna arterijska bolezen). Zelo pomembno je morebitne kasne posledice čimprej odkriti, ker lahko tako preprečimo oz. upočasnimo njihovo napredovanje in tako izboljšamo preživetje in kvaliteto življenja bolnikov.


Priporočene preiskave za zgodnje odkrivanje somatskih posledic in sekundarnih tumorjev
Pri vsakem preiskovancu, ki pride k nam vambulanto, vzamemo anamnestične podatke o njegovem zdravstvenem stanju. Vprašamo po simptomih, ki so povezani z okvaro organa po zdravljenju limfoma (npr. utrujenost, izpadanje las, manjša toleranca za mraz pri motenem delovanju oz hipofunkciji  ščitnice po RT vratu, tiščoča bolečina za prsnico ob naporu ali v mirovanju v primeru koronarne bolezni srca).
Opravimo klinični pregled. Za nadaljnje preiskave se pri posamezniku odločimo glede na vrsto zdravljenja limfoma in morebitne spremljajoče bolezni. Naredimo ustrezen klinični pregled organa, ki je lahko okvarjen, laboratorijske preiskave in po potrebi še slikovne in funkcijske preiskave.
Praviloma pri  vsakem bolniku opravimo endokrinološko testiranje, ki vključuje klinični pregled in laboratorijsko testiranje. Okvaro ščitnice ugotavljamo s palpacijo in določanjem serumskih koncentracij T4, T3, tireoglobulina, ščitničnih protiteles ter vrednosti TSH. S tem odkrijemo že subklinično okvaro delovanja ščitnice. Največkrat je to latentna hipotiroza (po RT vratu), katero zdravimo s ščitničnimi hormoni. Ob pojavu gomoljev v ščitnici opravimo aspiracijsko biopsijo le-teh,  ultrazvok vratu in ev. scintigrafski pregled ščitnice z radioaktivnim tehnecijem. Za oceno delovanja spolnih žlez določamo bazalne serumske koncentracije testosterona, estradiola, ter koncentracije LH, FSH in Inhibina B. Če ugotovimo zmanjšano delovanje spolnih žlez,  preiskovanca lahko napotimo v ambulanto za reprodukcijo, če to želi. Tam opravijo natančnejši pregled glede fertilne sposobnosti (pri moških pregledajo spermo) in svetujejo glede možnosti oploditve.Pri bolnikih z zmanjšanim izločanjem spolnih hormonov priporočamo nadomeščanje le-teh.


Testiranje delovanja srca vključuje pregled pri kardiologu (anamneza-NYHA klasifikacija, fizikalni pregled srca) in EKG. Bolnike, ki so imeli RT medpljučja, napotimo še na obremenitveno testiranje in sicer dinamično obremenitev na sobnem kolesu (cikloergometrija) za ugotavljanje morebitne koronarne arterijske bolezni. Sledi še ehokardiografija (dvodimenzionalna in Dopplerjeva) za morfološko oceno srčnih votlin in zaklopk ter oceno sistolične in diastolične funkcije (utripni in minutni volumen srca, frakcija skrajšave, iztisni delež, hitrost polnjenja v fazi hitre polnitve, v fazi atrijske kontrakcije in čas izovolumetrične relaksacije). Preiskave običajno ponavljamo na 5 let, v primeru kakršnekoli patologije pa pogosteje.


Delovanje ledvic ocenimo s kliničnim pregledom, kontrolo krvnega tlaka, ultrazvokom ledvic ter laboratorijskim testiranjem (za  oceno GF:  serumski kreatinin, klirens kreatinina, serumski cistatin; za oceno delovanja ledvičnih kanalčkov: α-1-mikroglobulin/kreatinin, β-2-mikroglobulin, N- acetil-beta glukozamin (NAG), Mg, fosfat, bikarbonat, kalij, AK ,Ca v serumu/urinu, proteini v urinu, pH urina).


Delovanje pljuč ocenimo s testiranjem pljučnih funkcij (spirometrija, difuzijska kapaciteta za CO) in z rentgenskim slikanjem pljuč, po potrebi s kliničnim pregledom pri pulmologu.
Pri bolnikih, ki imajo težave z mišičnoskeletnim sistemom, včasih opravimo rentgensko slikanje skeleta oz. jih napotimo na pregled in zdravljenje k ortopedu. Poučimo jih tudi o pomenu vaj za razvoj ustreznih mišičnih skupin (napotitev na fizioterapijo zavoda osnovnega zdravstvenega varstva). Bolnike, ki imajo težave z zobovjem, napotimo k stomatologu. Dekleta, ki so imela med zdravljenjem obsevanje medenice, v primeru zanositve napotimo v ambulanto za rizično nosečnost Ginekološke klinike.


Zgodnje odkrivanje morebitnih sekundarnih malignih tumorjev

Karcinom dojke: po RT medpljučja in/ali pazduh priporočamo redno samopregledovanje dojk (enkrat mesečno po menstruaciji), enkrat letno slikanje dojk (MRI ali mamografija).
Karcinom ščitnice, žlez slinavk: po RT vratu, zgornjega medpljučja priporočamo UZ vratu enkrat na leto oz. leto in pol, v primeru kakršnekoli patologije pa dodatne preiskave.
Karcinom trebušnih organov: po RT trebuha priporočamo UZ trebuha in testiranja blata na okultno krvavitev (iz 3 vzorcev blata) enkrat letno ter dodatne preiskave v primeru kakršnekoli patologije.
Karcinom sečnika: po kemoterapiji s ciklofosfamidom ali ifosfamidom oz. RT medenice priporočamo pregled sedimenta urina. V primeru prisotnosti hemoglobina oz. eritrocitov v urinu je potrebno opraviti cistoskopijo.
Priporočila za zdrav način življenja
Bolnikom svetujemo zdrav način življenja, saj je s tem zmanjšana možnost nastanka nekaterih vrst rakov in bolezni kardiovaskularnega sistema. Priporočamo:


Zaključki
Pogostnost kasnih posledic zdravljenja malignih limfomov, tako somatskih posledic kot sekundarnih malignih tumorjev, narašča z leti sledenja po končanem zdravljenju. Zelo pomembno je morebitne kasne posledice čimprej odkriti, ker lahko tako preprečimo oz. upočasnimo njihovo napredovanje in tako izboljšamo preživetje in kvaliteto življenja bolnikov.