Kasne posledice zdravljenja raka v otroštvu

Vodja infrastrukturnega programa:  doc. dr. Lorna Zadravec Zaletel


Kasne posledice zdravljenja raka so tisti učinki zdravljenja maligne bolezni, ki se pojavijo nekaj mesecev ali več let po končanem zdravljenju. Zdravljenje (operacija, obsevanje, kemoterapija) namreč ne deluje le na tumorske celice, ampak poškoduje tudi zdrave celice, zato pride lahko do okvare različnih tkiv in organov. Okvara srca Okvaro srca povzroči zdravljenje z nekaterimi citostatiki (npr. antraciklini, Ciklofosfamid, Mitoxantron) in/ali z obsevanjem.Od kardiotoksičnih citostatikov se v zdravljenju raka največ uporabljajo antraciklini, ki lahko povzročijo v srčni mišici preko zapletenega mehanizma delovanja izgubo miofibril in poškodbo miocitov (slika 1). To lahko privede  v obdobju enega leta ali več let po zdravljenju do asimptomatske sistolične in/ali diastolične disfunkcije levega prekata ter do posledične kongestivne kardiomiopatije.

 

Slika 1 Mehanizem kardiotoksičnega delovanja antraciklinov. (Vir: D. Montaigne, C. Hurt et R. Neviere. Mitochondria Death/Survival Signaling. Pathways in Cardiotoxicity Induced by Anthracyclines and Anticancer-Targeted Therapies. Biochemistry Research International Volume 2012, 1-12.

 

Stopnja okvare srčne mišice je odvisna od celokupnega odmerka antraciklinov. Z zviševanjem odmerka nad 400 mg /m2 verjetnost okvare strmo narašča. 

Ionizirajoče sevanje povzroči okvaro srca zaradi poškodbe endotelijskih celic kapilar s posledično mikroangiopatijo, ishemijo in fibrozo. Lahko se pojavi kardiomiopatija in  kongestivna srčna odpoved zaradi napredujoče fibroze.mišice, lahko pa pride tudi do okvare perikarda (akutni perikarditis, perikardialni izliv, konstrikcijski perikarditis), bolezni srčnih zaklopk, okvare prevodnega sistema srca in koronarne arterijske bolezni.

Okvara žlez z notranjim izločanjem
Najpogosteje so po zdravljenju raka okvarjene spolne žleze in ščitnica. Okvaro spolnih žlez (primarni hipogonadizem) povzročajo citostatiki, obsevanje in kirurgija (orhiektomija, ovariektomija). Za kvarno delovanje so najbolj občutljivi testisi, v prvi vrsti spermatogoniji, odgovorni za spermiogenezo. Klični epitelij testisov lahko okvarijo že majhni odmerki RT. Od kličnih celic so najobčutljivejši spermatogoniji, katere lahko uniči že enkratni odmerek RT velikosti 15 cGy. Spolne celice, ki so prisotne v kasnejših stopnjah spermatogeneze, npr. spermatociti, spermatide in spermatozoji, so manj občutljivi za ionizirajoče sevanje (škodljiv enkratni odmerek 200 cGy in več). Frakcionirana RT (RT, aplicirana v več manjših odmerkih) je lahko bolj škodljiva, ker izprazni zalogo kličnih celic. Le spermatogoniji tipa A se lahko repopulirajo v semenskih kanalčkih. Če preživi zadostno število teh celic, pride do okrevanja spermatogeneze, lahko celo po več letih. Stopnja okvare spermatogeneze in čas, v katerem pride do njenega popolnega okrevanja, sta odvisna od velikosti odmerka RT na testis. Trajanje azoospermije je odvisno od števila uničenih spolnih kličnih celic. Po enkratnem odmerku na testis, manjšem od 100 cGy, pride do okrevanja spermatogeneze v 9-ih do 18-ih mesecih, po odmerku 200 - 300 cGy v 30-ih mesecih in po odmerku 400 - 600 cGy v več kot 5-ih letih (lahko celo po več kot 10-ih letih). Enkratni odmerki, ki so večji od 600 cGy, povzročijo nepopravljivo okvaro spermatogeneze. Po frakcionirani RT pa lahko že skupni odmerek, večji od 150 do 200 cGy, povzroči dokončno azoospermijo. Leydigove celice so za toksično delovanje RT manj občutljive kot klične celice. Za okvaro LC je potreben večji frakcioniran odmerek ionizirajočega sevanja (nad 1500 cGy) kot za okvaro spermiogeneze (nad 100 cGy), zato pride do klinično pomembne okvare LC le po neposrednem obsevanju testisov. Okvara LC se lahko razvije v nekaj letih po RT, običajno pa ne pride do popravka funkcije LC
Od citostatikov okvato tesiisov povzročajo predvsem alkilirajoči agensi. Citostatiki iz te skupine so: ciklofosfamid, busulfan, melfalan, nitrogen mustard, DTIC, preparati nitrozouree (CCNU, BCNU), prokarbazin, ifosfamid, busulfan. Alkilirajoči agensi okvarijo predvsem pozne (diferencirajoče) spermatogonije in zgodnje spermatocite ter manj zrele spermatozoje, antimetaboliti pa delujejo bolj toksično na spermatide. Stopnja okvare spermiogeneze je odvisna od celokupnega odmerka gonadotoksičnega citostatika.
V jajčniku je folikel mesto tvorbe spolnih hormonov in sproščanja spolnih celic, zato pride ob poškodbi do okvare reproduktivne in endokrine funkcije. Za razliko od testisov v jajčniku ni kličnih spolnih celic, podobnih spermatogonijem, ki bi se lahko repopulirale. Preliminarni stadiji oogeneze so zaključeni kmalu po rojstvu, poglavitni del celične populacije v jajčniku so oociti v mirujočem stadiju profaze. Ionizirajoče sevanje povzroči okvaro funkcije jajčnika v odvisnosti od skupnega odmerka in starosti. Zaradi anatomske lege v medenici so jajčniki pri obsevanju trebuha večkrat v obsevalnem polju ali v njegovi neposredni bližini. Pomemben vir informacij o delovanju ionizirajočega sevanja na jajčnike je bilo frakcionirano obsevanja jajčnikov z namenom izzvati zgodnjo menopavzo (sterilizacijo). Tako je za sterilizacijo žensk nad 40 let starosti zadostoval odmerek RT na jajčnike velikosti 400 - 700 cGy (v 4 frakcijah), za mlajše ženske pa je potreben  frakcioniran odmerek velikosti 1250 - 1500 cGy, pri mlajših od 10 let celo 2000 cGy. Okvaro jajčnikov lahko povzročijo tudi citostatiki, predvsem alkilirajoči agensi. Stopnja okvare je odvisna od velikosti celokupnega odmerka le-teh.
 Okvara ščitnice je najpogosteje posledica zdravljenja z obsevanjem (po obsevanju vratu, zgornjega mediastinuma). Ponavadi je pred pojavom klinično zaznavne hipotireoze dolgo subklinično obdobje, ko ščitnica producira zadostno količino hormonov ob povečani količini stimulirajočega hipofiznega hormona TSH. Gre za kompenzirano motnjo v delovanju ščitnice ali latentno hipotireozo. Verjetnost pojava hipotireoze narašča z opazovalno dobo po končanem zdravljenju. Največja incidenca hipotireoze po RT je v prvih petih letih po zaključenem zdravljenju, lahko pa se ta pozna posledica pojavi tudi več kot 20 let po RT. Delež bolnikov, pri katerih se hipotiroza pojavi, je odvisen tudi od velikosti odmerka RT in vrste rakave bolezni, zaradi katere se je bolnik zdravil (večja pojavnost  hipotiroze po RT zaradi Hodgkinove bolezni in NHL kot po RT zaradi tumorjev glave in vratu). Incidenca hipotiroze po RT vratu zaradi malignega obolenja je lahko do 80%.
Po obsevanju je tudi večja možnost nastanka nodozne golše, avtoimunskih obolenj ščitnice in sekundarnega raka ščitnice.
Okvara hipotalamusa in hipofize (hiposomatotropizem, sekundarni/terciarni hipogonadizem, sekundarna/terciarna hipotiroza, sekundarni/terciarni hipokorticizem, panhipopituitarizem) je posledica poškodbe teh žlez zaradi samega tumorja ali  operativnega posega in zaradi obsevanja. Po obsevanju so najpogosteje okvarjeni nevrosekretorni nevroni hipotalamusa, ki izločajo somatotropin. To povzroči zmanjšano rast v primeru zdravljenja v prepubertetnem obdobju.

Okvara pljuč
Pljuča so radiosenzitiven organ in prenesejo nizek odmerek ionizirajočega sevanja. Obsevanje pljuč v odvisnosti od višine odmerka lahko povzroči pneumonitis, ki je posledica okvare žilja v smislu zožitve arteriol in kapilar ter tvorbe hialinih membran vzdolž sten pljučnih mešičkov. Znaki pneumonitisa (suh dražeč kašelj, otežkočeno dihanje, poki in blago povišana telesna temperatura) se pojavijo 2 meseca po zaključenem obsevanju. Ionizirajoče sevanje pa lahko povzroči tudi fibrozo pljuč, ki običajno nastane več mesecev do več let po zdravljenju z obsevanjem in povzroči predvsem restriktivne motnje ventilacije.
Fibrozo pljuč lahko povzročijo tudi nekateri citostatiki (Bleomicin, preparati Nitrozouree (CCNU, BCNU), Ciklofosfamid, Busulfan, Metotreksat).

Okvara ledvic
Citostatiki (Cisplatin, Karboplatin, Metotreksat, Ifosfamid, preparati nitrozouree) lahko povzročijo okvaro glomerula, proksimalnega ali distalnega tubula. Ionizirajoče sevanje (odmerki reda velikosti 2000 cGy in več ) pa lahko povzroči pozni obsevalni nefritis (proteinurija, zmanjšana glomerulna filtracija, arterijska hipertenzija, stenoza ledvične arterije …). Ledvična funkcija se lahko poslabša tudi po odstranitvi ledvice (npr. zaradi nefroblastoma).

Okvara mehurja
Hemoragični cistitis, fibroza in sekundarni rak mehurja so lahko posledica toksičnega delovanja akroleina, metabolnega produkta ciklofosfamida in ifosfamida. Ionizirajoče sevanje lahko povzroči fibrozo ter posledično zmanjšano kapaciteto in zmanjšano kontraktilnost mehurja. Teža okvare je odvisna od velikosti odmerka ionizirajočega sevanja.

Okvara gastrointestinalnega trakta
Ionizirajoče sevanje lahko povzroči v odvisnosti od velikosti odmerka RT in deleža organa, ki je izpostavljen obsevanju, fibrozo požiralnika, želodca, tankega črevesja, debelega črevesja in danke ter posledično adhezije, strikture, obstrukcijo, ulkuse, fistule ter kronični enterokolitis.
Okvara jeter s posledično kronično hepatopatijo je lahko posledica zdravljenja s  kemoterapijo (MTX, 6- tiogvanin) in/ali z ionizirajočim sevanjem.

Nevrološke okvare
So lahko posledica samega tumorja (lokalizacija v možganih, hrbtenjači, ob poteku živcev), operativnega posega, obsevanja ali zdravljenja z nekaterimi citostatiki (npr. Vinkristin, Vinblastin, Metotreksat …). Kažejo se lahko v obliki žariščnih nevroloških izpadov (hemisimptomatika, pareza živcev, vrtoglavica …), epilepsije, periferne polinevropatije, psihoorganskega sindroma, intelektualnega upada, prezgodnje  demence …

Okvara mišičnoskeletnega sistema
Zdravljenje z obsevanjem v otroški dobi povzroči zaostanek v rasti tistih mišic in kosti, ki so v obsevalnem polju. To lahko privede do asimetričnega razvoja telesa in do degenerativnih sprememb na različnih sklepih. Največkrat je prizadeta hrbtenica. K temu lahko prispevajo tudi operativni posegi na kosteh (amputacija), sklepih (vstavitev endoprotez) ali notranjih organih (npr. nefrektomija).

Okvara vida, sluha
Okvaro očesa in s tem vida lahko povzroči tumor v tem predelu, operativni poseg (enukleacija očesa) ali obsevanje glave (pojav katarakte, okvara kiazme, optičnega živca). Okvaro notranjega ušesa in s tem sluha povzroči predvsem kemoterapija s Cisplatinom, lahko tudi obsevanje tega predela.

Okvara zobovja
Predvsem obsevanje čeljustnic, v manjši meri pa tudi citostatiki, lahko povzročijo okvaro zob in obzobnih tkiv. Obsevanje namreč povzroči hipoplazijo rastoče čeljustne kosti, okvare zobnih korenin, nepopolno kalcifikacijo zob, večjo nagnjenost k zobni gnilobi, razvoj zob pa je upočasnjen ali ustavljen. Če so v obsevalnem polju tudi žleze slinavke, pride do zmanjšanega izločanja sline, ki postane gosta in lepljiva; spodbujen je razvoj kariesa.

Druge okvare
Dekleta, ki so imela v sklopu zdravljenja raka obsevanje trebuha ali kakršen koli operativni poseg v trebušni votlini, imajo lahko motnje v delovanju notranjih rodil. To lahko povzroči težave med nosečnostjo zaradi manjše elastičnosti organov trebušne votline, vključno z mišicami maternice in okvare materničnega žilja po obsevanju ali zaradi tvorbe zarastlin v trebuhu po operacijah.

Psihične motnje
Psihične motnje se pri mladih, zdravljenih zaradi raka v otroštvu, pogoste. Najpogostejše so emocionalne motnje, ki so posledica doživljanja diagnoze rak in vseh težav, ki jih prinaša zdravljenja raka, tako telesnih kot psihičnih. Psihoorganske spremembe (motnje vizualno-motorične koordinacije, spomina, koncentracije, pozornosti, fleksibilnosti razmišljanja, nestabilnost čustev) so posledica anatomskih sprememb možganov zaradi same bolezni in/ali terapije (operativni poseg, obsevanje možgan). Po zdravljenju lahko pride pri otroku tudi do mentalnega upada. To je upad mentalne zmožnosti prek tistega, ki je posledica starosti in je posledica organske poškodbe možganov po poškodbi možganovine zaradi tumorja, operativnega posega, obsevanja.

Sekundarni rak je maligno obolenje, ki se pojavi kadarkoli v času sledenja po zdravljenju prmarnega raka in ga povzroči  zdravljenje z obsevanjem ali kemoterapijo.Od citostatikov poveča tveganje za razvoj sekundarnega raka Etoposid in alkilirajoči gensi. Ti citostatiki najpogosteje izzovejo nastanek levkemije Ionizirajoče sevanje pa je dobro znan kancerogen, ki povzroči predvsem nastanek solidnih tumorjev organov, ki so bili v obsevalnem polju, najpogosteje karcinom dojk, ščitnice, možganov, pljuč, gastrointestinalnega trakta, kosti. .
V kohorti bolnikov,  ki so se zdravili zaradi raka v starosti do 16 let v obdobju od leta 1960 do leta 2004 v Sloveniji smo doslej sekundarni rak ugotovili pri 140 od 1954 bolnikov. Kumulativni rizik sekundarnega raka v celi kohorti je bil 0,06 %, 5,1% oziroma 12,6 % 5 let, 15 let oziroma 25 let po postavitvi diagnoze prvega raka. Najpogostejši sekundarni raki so bili: tumorji osrednjega živčevja, karcinom ščitnice in akutna levkemija, najpogostejši primarni raki pa so bili akutna levkemija (28,5 %), tumor osrednjega živčevja (21,3 %) in limfomi (16,6 %).

Reference:

Zadravec Zaletel L. Rak pri otrocih. V: Novaković S (ur.), Hočevar M (ur.), Jezeršek Novaković B (ur.), Strojan P (ur.), Žgajnar J (ur.), Jug-Hartman M (ur.). Onkologija : raziskovanje, diagnostika in zdravljenje raka. 1. izd. Ljubljana: Mladinska knjiga, 2009, str. 402-415.

Armstrong GT, Liu Q, Yasui Y, Neglia JP, Leisenring W, Robison LL, Mertens AC.Late Mortality Among 5-Year Survivors of Childhood Cancer: A Summary From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2009; 27: 2328-2338.

Diller L, Chow EJ, Gurney JG, Hudson MM, Kadin-Lottick NS, Kawashima TI, et  al. Chronic Disease in the Childhood Cancer Survivor Study Cohort: A Review of Published Findings. J Clin Oncol 2009; 27: 2339-2355.

Meadows AT, Friedman DL, Neglia JP, Mertens AC, Donaldson SS, Stovall M, et al. Second Neoplasms in Survivors of Childhood Cancer: Findings From the Childhood Cancer Survivor Study Cohort. J Clin Oncol 2009;  27: 2356-2362.