Molekularni označevalci raka pljuč in njim prilagojeno zdravljenje

Nosilec projekta: doc. dr. Viljem Kovač

 

Rak pljuč je najpogostejši vzrok smrti zaradi raka, od leta 2012 pa tudi najpogostejši vzrok zbolevanja za rakom po svetu. V zadnjem desetletju so se pregovorno kratka preživetja pljučnega raka pričela izboljševati, zahvaljujoč se predvsem boljšemu razumevanju biologije raka pljuč, ki je vodilo do karakterizacije molekularnih podtipov, kot sta EGFR- in ALK-podtip, in vpeljavi izjemno učinkoviti tarčnih zdravljenj v rutinsko klinično prakso. Danes poznamo še več kot 10 drugih tarčnih vodilnih onkogenov nedrobnoceličnega raka pljuč (NDRP). Večino omenjenih označevalcev je določljivih z danes razpoložljivo metodologijo, ki pa zahteva še standardizacijo in validacijo. Aktualna so tudi vprašanja o heterogenosti biologije tumorja in njenem spreminjanju tekom sistemskega zdravljenja. Imunoterapija raka predstavlja novo možnost zdravljenja pljučnega raka. Izjemni izsledki kliničnih študij z inhibitorji imunskih stikal, kjer so odgovori na zdravljenje opisani tako pri PD-L1 pozitivnih kakor tudi negativnih bolnikih, pa odpirajo vprašanja o napovedni vrednosti PD-L1 in o uporabljeni metodologiji. Zaradi delitve NDRP na številne molekularne podtipe in posledično majhnega števila bolnikov v posameznem podtipu postaja proučevanje novih označevalcev in zdravljenj v okviru velikih prospektivnih kliničnih raziskav neizvedljivo. Zato je nujen premišljen predizbor označevalcev za vključitev v prospektivne klinične študije in sprotna evalvacija izidov zdravljenja na podlagi bolnišničnih podatkovnih baz bolnikov in tumorskih bank. Je pa potrebno z ustrezno metodologijo, npr. računalniško podprtim uravnoteževanjem kohort bolnikov, zmanjšati pristranskost opazovalnih raziskav.

Osnovni namen našega projekta je izdelava platforme za preučevanje novih molekularnih in imunskih označevalcev NDRP in njihove povezave s tarčnim oziroma imunskim zdravljenjem ter preučevanje izhodov zdravljenja z uporabo bolnišničnega registra pljučnega raka in tkivne banke. Poleg proučevanja izražanja izbranih označevalcev (EGFR, ALK, KRAS, ROS1, HER2, BRAF, MET, RET, PIK3CA, FGFR1, DDR2, SOX, PD-L1 in drugih) v primarnem tumorju, zasevkih in v krvi (ctDNK) pred začetkom in med sistemskim zdravljenjem, bomo raziskali tudi povezave označevalcev z izborom in izhodi zdravljenja v skupinah bolnikov izbranih glede na posamezen označevalec ter v uravnoteženih množicah bolnikov izbranih s pomočjo metode umetne inteligence. V triletnem obdobju bomo vključili 600 NDRP bolnikov, diagnosticiranih in zdravljenih v Univerzitetni kliniki Golnik, seveda če bodo privolili v sodelovanje. Tumorsko tkivo bomo pridobili v okviru rutinske obravnave, sodelovanje v programa ne predvideva dodatnih odvzemov bioloških vzorcev z izjemo dodatnih odvzemov krvi ob rednih kontrolah za namen preiskav cirkulirajoče tumorske DNA. Označevalce bomo določali z uporabo vpeljanih metodologij, pretežno imunohistokemije, in situ hibridizacije in verižne reakcije s polimerazo v realnem času, ki jih bomo standardizirali za posamezen označevalec, kakovost izvajanja pa bomo redno preverjali. Bolniki bodo zdravljeni v okviru standardne klinične prakse ali razpoložljivih kliničnih raziskav. Vse demografske in klinično-patološke podatke bolnikov bomo sprotno vnašali v že postavljen  bolnišnični register raka s standardiziranim, prospektivnim zbiranjem podatkov. Analize izražanja označevalcev in preživetja bomo izvedli z uporabo metod standardne statistike. Dodatno bomo, opirajoč se na tehnike hevrističnega preiskovanja, razvili program za uravnoteževanje kohort bolnikov, ki bo omogočal nepristransko primerjavo izidov zdravljenj v uravnoteženih skupinah bolnikov. Z dosegom zadanih ciljev in njihovim prenosom v rutinsko klinično prakso bomo prispevali ne samo k boljšemu izkoristku razpoložljivih virov, ampak predvsem k dodatnemu izboljšanju preživetja bolnikov s pljučnim rakom.

Podatki o programu so objavljeni na spletni strani SICRIS: Molekularni označevalci raka pljuč in njim prilagojeno zdravljenje.