Okvara srca zaradi kemoterapije in obsevanja

Vodja infrastrukturnega programa: doc. dr. Lorna Zadravec Zaletel


Uvod

Mnoga protirakava zdravila, tako citostatiki kot biološka zdravila, lahko povzročijo okvaro srca. Najpogosteje gre za aritmije, zaporo ali spazem koronarnega žilja ter nekrozo miokarda s posledično dilatativno kardiomiopatijo. Omenili bomo le najpomembnejše kardiotoksične citostatike in biološka zdravila.

Najpogostejši vzrok komplikacij na srcu pri bolnikih z rakom so antraciklini. Imajo namreč ključno vlogo pri zdravljenju mnogih neoplastičnih boleznih tako v odrasli kot tudi v pediatrični populaciji bolnikov in sodijo med najučinkovitejša protirakava zdravila.Mednje spadajo doksorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, valrubicin in mitoksantron. Glavni predstavnik skupine je doksorubicin. Antraciklini so v uporabi že več kot 40 let. Povzročajo lahko akutno in kronično kardiotoksičnost. Akutna toksičnost se pokaže med samo aplikacijo antraciklinov ali do nekaj tednov po njej v obliki sprememb intervala QT v EKG, aritmije, akutnega koronarnega sindroma, perikarditisa ali miokarditisa. Posledica je lahko prehodno srčno popuščanje in aritmije. Običajno je reverzibilna, za razliko od kronične toksičnosti, ki je ponavadi ireverzibilna. Slednja je posledica izgube miofibril in poškodbo miocitov v srčni mišici preko zapletenega mehanizma delovanja. To lahko privede  v obdobju enega leta ali več let oz. desetletij po zdravljenju do asimptomatske sistolične in/ali diastolične disfunkcije levega prekata ter do posledične kongestivne kardiomiopatije in kongestivnega popuščanja srca. Stopnja okvare srčne mišice je odvisna od celokupnega odmerka antraciklinov. Z zviševanjem odmerka nad 400 mg /m2 verjetnost okvare strmo narašča. Tveganje za nastanek okvare srca zaradi antraciklinov pa zvišujejo dodatno še ev. obsevanje medpljučja, starost bolnika (pod 15 let ali nad 70 let), bolezen koronarnih arterij, predhodna okvara zaklopk ali miokarda, visok krvni tlak, kajenje in sočasno zdravljenje z drugimi protirakavimi zdravili, ki so kardiotoksična (npr. trastuzumab, alkilirajoči agensi....). Alkilirajoča agensa Ciklofosfamid in Ifosfamid  lahko v višjih odmerkih povzročata okvaro srca. Običajno povzročita prehodno, reverzibilno, akutno/subakutno kongestivno srčno popuščanje. Taksani (antimikrotubulni agensi) lahko povzročijo predvsem akutne motnje v prevajanju in ritmu srca. Fluoropirimidini (5-Fluorouracil, kapecitabin) lahko, najverjetneje zaradi spazma koronarnega žilja, vodijo do prehodne ishemije miokarda, ki se kaže z angino pektoris, miokardnim infarktom in aritmijami.

Trastuzumab, monoklonsko protitelo proti HER2 receptorju, lahko povzroči akutno ali kronično okvaro srca, predvsem disfunkcijo levega prekata. Te spremembe so večinoma reverzibilne.
Inhibitorji kinaz (imatinib mesilat, dasatinib, sunitinib, sorafenib) lahko pri nekaterih bolnikih privedejo do disfunkcije levega ventrikla ali kongestivnega srčnega popuščanja.
Ionizirajoče sevanje povzroči okvaro srca zaradi poškodbe endotelijskih celic kapilar s posledično mikroangiopatijo, tvorbo mikrotrombov, zaporo žilja, ishemijo in fibrozo. Lahko se pojavi kardiomiopatija in  kongestivna srčna odpoved zaradi napredujoče fibroze mišice, lahko pa pride tudi do okvare perikarda (akutni perikarditis, perikardialni izliv, konstrikcijski perikarditis), bolezni srčnih zaklopk, okvare prevodnega sistema srca in koronarne arterijske bolezni. Srce je v obsevalnem polju pri obsevanju medpljučja, katerega so deležni predvsem bolniki z malignimi limfomi in pljučnim rakom, pa tudi pri obsevanju leve dojke pri bolnicah s karcinomom dojke. Stopnja okvare srca zaradi ionizirajočega sevanja je odvisna od celokupnega odmerka ionizirajočega sevanja, volumna srca, ki je v obsevalnem polju, sočasnega zdravljenja z drugimi kardiotoksičnimi zdravili, predhodne bolezni srca, starosti (pod 15 let) in drugih dejavnikov tveganja za kardiovaskularne bolezni. Verjetnost nastanka okvare srca narašča z opazovalno dobo.

Kako slediti bolnike, ki so ogroženi za okvaro srca?
Že pred začetkom zdravljenja s kardiotoksično terapijo je potrebno s pomočjo preiskovalnih metod opredeliti morebitne dejavnike tveganja za razvoj bolezni srca. Pri skupini ogroženih bolnikov (visoki odmerki kardiotoksičnih citostatikov, sočasno obsevanje medpljučja, predhodne bolezni srca) je potrebno spremljanje stanja srca med zdravljenjem in po končanem zdravljenju. Med samim zdravljenjem na podlagi izvidov preiskovalnih metod srca prilagajamo odmerke kardiotoksičnih zdravil ali pa jih zamenjamo. Po samem zdravljenju pa je pomembno, da se vsaka motnja (tudi klinično nema) na srcu čim prej odkrije in ustrezno zdravi. Ehokardiografija je najpogosteje uporabljena diagnostična metoda za ocenjevanje delovanja srca v okviru sledenja poznih posledic zdravljenja s citostatiki in/ali obsevanjem. Pri bolnikih, ki so ogroženi za razvoj koronarne bolezni srca, je smiselno opraviti obremenitveno testiranje. V poštev pridejo tudi druge preiskovalne metode: TDI (tkivno dopplersko odslikavanje), kateterizacija srca, radioizotopna ventrikulografija, MRI srca, ev. določanje serumske koncentracije možganskega natriuretičnega peptida (BNP), NT-pro-BNP in troponina. Na Onkološkem inštitutu imamo od leta 1986 ambulanto za sledenje poznih posledic zdravljenja raka v otroštvu. S pomočjo financiranja s strani ARRS v obliki Infrastrukturnega programa  pa smo od leta 2006 sledenje razširili tudi na populacijo bolnikov, ki so se zdravili v mladi odrasli dobi (pod 30 leti starosti). Veliko pozornost pri sledenju poznih posledic posvečamo preiskavam za zgodnje odkrivanje morebitnih okvar srca pri bolnikih, ki so med zdravljenjem prejemali kardiotoksična zdravila in/ali imeli obsevanje medpljučja. Svetujemo jim tudi glede zdravega načina življenja z namenom zmanjšanja dejavnikov tveganja za kardiovaskularna obolenja.

Obseg in pomen problema
Verjetnost nastanka kronične okvare srca, predvsem po zdravljenju z antraciklini in ionizirajočim sevanjem, narašča z leti po končanem zdravljenju. Zato so bolj ogroženi bolniki, zdravljeni v otroštvu in mladi odrasli dobi, saj imajo pred seboj še dolgo pričakovano življenjsko dobo. Pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi raka v otroštvu,  so okvare kardiovaskularnega sistema med poglavitnimi vzroki pozne umrljivosti (takoj za sekundarnimi malignimi obolenji). Podobno smo ugotovili tudi pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi Hodgkinove bolezni v mladi odrasli dobi (16-30 let starosti) v Sloveniji.
Tudi pri bolnicah, zdravljenih zaradi raka dojke, z daljšanjem življenjske dobe kasna okvara srca predstavlja vedno večji problem. Pri zdravljenju raka dojke se namreč uporabljajo različna kardiotoksična zdravila (npr. antraciklini, ciklofosfamid, trastusumab...), pozne komplikacije na srcu, predvsem ishemično bolezen srca, pa lahko povzroči tudi ionizirajoče sevanje. Pri obsevanju leve dojke je namreč del srca v obsevalnem polju.

Pogoste zmote
Zmotno je razmišljanje nekaterih kolegov, da pri bolnikih, zdravljenih z antraciklini in/ali ionizirajočim sevanjem, po več kot desetih letih od končanega zdravljenja, ni potrebno več opravljati preiskav za oceno delovanja srca. Znano je namreč, da kumulativna incidenca okvare srca narašča z opazovano dobo. Zelo pomembno je morebitne okvare najti v fazi, ko je bolnik še asimptomatski, saj lahko z ustreznim zdravljenjem (predvsem ACE inhibitorji in β-blokerji) in ustreznim načinom življenja preprečimo oz. upočasnimo razvoj življenje ogrožujoče okvare srca.

Najpomembnejša sporočila za domov
Okvare srca povzročajo številni citostiki, biološka zdravila in ionizirajoče sevanje. Kronične okvare se lahko pojavijo tudi po več letih oz. desetletjih od končanega zdravljenja in predstavljajo pomemben vzrok obolevnosti in umrljivosti bolnikov vrsto let po končanem onkološkem zdravljenju. Pravočasno odkritje okvare srca in ustrezno zdravljenje je bistvenega pomena za izboljšanje kvalitete življenja in podaljšanje preživetja teh bolnikov.

Priporočena literatura
1. Saurabh A, Jasmine K, Rohit A. Chemotherapy-related Cardiotoxicity. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2013;7(2):87-98.
2. Montaigne D, Hurt C, Neviere R. Mitochondria death/survival signaling pathways in cardiotoxicity induced by anthracyclines and anticancer-targeted therapies. Biochem Res Int. 2012; 2012:1-12.
3. Gregory T. A.et al. Late Mortality Among 5-Year Survivors of Childhood Cancer: A Summary From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2009; 27:2328-2338.
4. Darby S.C. et al. Risk of Ischemic Heart Disease in Women after Radiotherapy for Breast Cancer. N Engl J Med 2013; 368:987-998.
5. Jereb B: Model for Long – Term Follow – Up of Survivors of Childhood Cancer. Medical and Pediatric Oncology 2000; 34: 256-258.
6. Rakovec P et al. Prizadetost srca po obsevanju in kemoterapiji Hodgkinove bolezni. Onkologija 2011; 15: 59-60.
7. Velenšek V et al. Cardiac damage  after treatment of childhood cancer: A long-term follow-up. BMC Cancer 2008; 8: 141.