Rak pri otrocih

Vodja infrastrukturnega programa:  doc. dr. Lorna Zadravec Zaletel


Povzetek

Rak je pri otrocih redko obolenje. V Sloveniji vsako leto za njim oboli približno 50 otrok. Pojavnost raka pri otrocih v zadnjih desetletjih stalno narašča, umrljivost pa upada. Danes pozdravimo že skoraj 80 % otrok z rakom. Najpogostejša vrsta raka pri otrocih je levkemija, ki se pojavi pri 30 % otrok, med solidnimi tumorji pa so najpogostejši tumorji osrednjega živčevja, po pogostnosti sledijo limfomi, nevroblastom, mehkotkivni sarkomi, kostni sarkomi, nefroblastom, retinoblastom, tumorji zarodnih celic in drugi. V etiologiji raka pri otrocih so pomembni predvsem genetski dejavniki, manj vplivi okolja. Raka pri otroku zdravimo s kombinacijo več načinov zdravljenja: kirurgijo, kemoterapijo in radioterapijo. Pravilna kombinacija (tako časovna kot količinska) vseh treh vrst zdravljenja nam omogoča boljšo možnost ozdravitve otroka s tumorjem ob čim manj izraženih stranskih učinkih zdravljenja, zato je nujno potrebno tesno sodelovanje specialistov različnih zvrsti zdravljenja. Zdravljenje ne deluje le na tumorske celice, temveč poškoduje tudi normalne celice, zato lahko pride do okvare različnih tkiv in organov (žleze z notranjim izločanjem, srce, živčevje, ledvici, mišice in kosti, pljuča …). Pogoste so tudi funkcionalne motnje na področju inteligence in čustvovanja. Zelo pomembno je kasne posledice čim prej odkriti in jih začeti zdraviti že v obdobju, ko ne povzročajo klinično pomembnih težav pacientu. Na Onkološkem inštitutu zato že od leta 1986 deluje ambulanta za sledenje kasnih posledic pri mladih ljudeh, ki so se v otroštvu zdravili zaradi raka.

Pojavljanje in vrste raka pri otrocih (2)
Rak pri otrocih je redko obolenje, saj predstavlja pri mlajših od 15 let manj kot 1 % vseh rakov. Je pa rak, za poškodbami in prirojenimi nepravilnostmi, tretji najpogostejši vzrok smrti otrok, mlajših od 15 let. V Sloveniji vsako leto za njim oboli približno 50 otrok (13/100000 otrok). Pojavnost raka pri otrocih v zadnjih desetletjih stalno narašča, umrljivost pa upada (slika 1).
Malignomi pri otrocih so histološko zelo različni in jih razvrščamo po načelih Mednarodne klasifikacije otroških rakov (International Classification of Childhood Cancer). Ker otrok ni miniatura odraslega – od njega razlikuje po svoji anatomiji in fiziologiji, poleg tega pa še raste –, se tudi vrste raka, ki se pojavljajo pri otrocih, v mnogočem razlikujejo od tistih pri odraslih. Raki pri otrocih večinoma vzniknejo iz mezenhimskih tkiv, največkrat iz embrionalnih prekurzorskih celic. Večina malignomov, ki se pojavljajo pri odraslih, pa je karcinomov, ki vzniknejo iz  celic epitelija. Že v sami otroški dobi so posamezne vrste malignomov različno porazdeljene. V prvem obdobju so najpogostejši izraziti embrionalni tumorji, v tretjem obdobju pa se že pojavljajo karcinomi, čeprav zelo redko, pa tudi drugi tumorji, ki jih srečamo pri odraslih (tabela 1). Najpogostejša vrsta raka pri otrocih je levkemija, ki se pojavi pri 30 % otrok, med solidnimi tumorji pa so najpogostejši tumorji osrednjega živčevja (21 %); po pogostnosti sledijo limfomi (12 %), nevroblastom (7 %), mehkotkivni sarkom (7 %), kostni sarkom (7 %), nefroblastom (7 %), retinoblastom (3  %) in tumorji zarodnih celic (3 %) (tabela 1).
Poleg velikih razlik v vrsti malignomov, ki se pojavljajo pri otrocih in odraslh, pa obstaja tudi razlika v odzivu organizma na zdravljenje raka. Kostni mozeg otroka ima veliko sposobnost obnavljanja, zato otroci »prenesejo« večje odmerke citostatikov kot odrasli. Po drugi strani pa je otroški organizem bistveno bolj občutljiv za zdravljenje z obsevanjem, saj lahko organi in tkiva, ki se še razvijajo in rastejo, pod vplivom ionizirajočega sevanja v razvoju in rasti zaostanejo. V primeru življenjsko pomembnih organov (srce, pljuča, jetra …) so take okvare lahko usodne. 

 Etiologija raka pri otrocih (2)
O vzročnih dejavnikih raka pri otrocih je malo znanega, čeprav je bil to predmet raziskave številnih epidemioloških študij in genetskih raziskav. Na raka pravzaprav lahko gledamo kot na genetsko bolezen, posledico lokalne ekspanzije klona mutirane somatske celice, ki poruši fiziološko ravnovesje v organizmu med nastajanjem celic, njihovo diferenciacijo in eliminacijo. Tako lahko vzrok nastanka raka predstavlja skupek mutacij, ki povzročijo motnjo v delovanju celičnih mehanizmov, ki uravnavajo rast nezrele ali nediferencirane prekurzorske celice. Večina rakov pri otrocih nastane zaradi napak v zgodnjih stadijih celične diferenciacije, dozorevanja tkiva in razvoja organov. 

Genetski dejavniki (3)
Med otroškimi raki je primer dednega raka retinoblastom. Ta vrsta raka se pojavlja kot dedna oblika v 40 % primerov. Gre za avtosomno dominantno dedovanje gena Rb 1 (tumor supresorski gen) z 90-% penetranco. Ta gen je pomemben tudi za nastanek drugih vrst raka. Tudi pri nastanku nekaterih drugih vrst otroških tumorjev,  npr. nefroblastoma, sodelujejo genetski dejavniki, le vzorec dedovanja je bolj zapleten in delež jasno dednih oblik dosti manjši. Različne vrste rakov, predvsem tumorji osrednjega živčevja, levkemije, mehkotkivni in kostni sarkomi, nefroblastom, lahko vzniknejo pri bolnikih, ki imajo različne genetske bolezni, kot so npr. nevrofibromatoza, tuberozna skleroza, Fanconijeva anemija, ataxia teleangiectasia, xeroderma pigmentosum, Bloomov sindrom, Li- Fraumeni sindrom (zarodna mutacija p53 tumor supresorskega gena) idr. Tudi otroci s prirojenimi anomalijami imajo lahko večjo možnost za nastanek raka (npr. večja pojavnost levkemije pri otrocih z Downovim sindromom).

Dejavniki okolja (3)
Dejavniki okolja imajo pomembnejšo vlogo v etiopatogenezi raka pri odraslih kot pri otrocih. Pri nastanku otroškega raka lahko sodelujejo:

 Ozdravitev raka pri otrocih (2)
Včasih je zdravnikom le izjemoma uspelo pozdraviti otroka z rakom. V štiridesetih in petdesetih letih, ko je bilo zdravljenje predvsem kirurško, se je pozdravilo le kakih 20 % otrok, levkemija pa je bila takrat praviloma smrtna bolezen. Z uvedbo obsevanja se je odstotek ozdravljenih otrok bistveno povečal, na približno 40 %, kemoterapija pa je v sedemdestih letih povzročila dramatičen preobrat na bolje, tako da se danes pozdravi že skoraj 80 % otrok z rakom. Izboljšalo se je preživetje vseh oblik raka pri otrocih (slika 2). S kemoterapijo se danes pozdravi kar 75 % otrok z levkemijo. Polovico otrok s tumorji osrednjega živčevja pozdravimo s kombiniranim načinom zdravljenja, ki vključuje operativni poseg, obsevanje in kemoterapijo. S kombiniranim načinom zdravljenja, to je s kemoterapijo z obsevanjem ali brez njega, pozdravimo tudi več kot 80 % bolnikov z limfomom. Seveda k boljšemu preživetju ni prispeval le razvoj kirurgije, radioterapije in kemoterapije, ampak tudi:

Zdravljenje raka pri otrocih (2)
Raka pri otroku zdravimo s kombinacijo več načinov zdravljenja: s kirurgijo, kemoterapijo in z radioterapijo. Seveda je način zdravljenja odvisen od vrste raka, ki ga ima otrok, od razširjenosti bolezni in od splošnega zdravstvenega stanja malega bolnika. Vse načine zdravljenja je treba uporabiti čim bolj »varčno«, da so posledice zdravljenja čim manjše. Naš cilj je namreč pozdraviti otroka s čim manj posledicami. Pri tem so nam v veliko pomoč tako izsledki retrospektivnih raziskav kot tudi velikih mednarodnih kliničnih študij in raziskav s področja pediatrične onkologije, ki potekajo tako v Evropi (večinoma v sklopu mednarodne skupine otroških onkologov SIOP – Societe Internationale d'Oncologie Pediatrique) kot tudi v ZDA (večinoma pod okriljem združenja ameriških otroških onkologov CCSG – Children Cancer Study Group). Študije preučujejo različne vrste otroškega raka. Ob tem smo se naučili, da vplivajo na izid bolezni različni dejavniki, kot so histološka zgradba tumorja, razširjenost bolezni, starost bolnika, mesto rasti tumorja, citogenetske značilnosti tumorja itd. Zdravljenje tako lahko vedno bolj »prikrojimo« posameznemu bolniku oz. skupini bolnikov, ki imajo tumorje z enakimi lastnostmi.

Kemoterapija (3)
Večinoma je rak pri otrocih od vsega začetka sistemska bolezen. Pogosto so oddaljene mikrometastaze prisotne že ob sicer majhnem primarnem tumorju. Poleg tega imajo raki pri otrocih po navadi visoko proliferacijsko aktivnost in so zato bolj dovzetni za učinke kemoterapije. Kemoterapija ima pri zdravljenju otroškega raka vlogo:

Za zdravljenje raka pri otrocih po navadi kombiniramo več različnih citostatikov, ki delujejo na določeno vrsto raka, sočasno ali v določenem zaporedju. Citostatike navadno dovajamo v veno v obliki infuzije. Za preprečevanje in/ali zdravljenje infiltracije mening s tumorskimi celicami (pri levkemiji, limfomih in možganskih tumorjih) lahko dovajamo citostatike v likvorski prostor ob lumbalni punkciji ali prek Omaya rezervoarja, »balončka«, ki je povezan z ventrikularnim sistemom možganov. Citostatike lahko dovajamo tudi neposredno v arterijo, ki prehranjuje tumor, s čimer dosežemo večjo koncentracijo citostatika v tumorju in telo v manjši meri izpostavljamo sistemskim toksičnim učinkom zdravil.

Citostatiki pa ne delujejo toksično le na tumorske celice, ampak tudi na celice zdravih tkiv in organov, predvsem na tiste, ki se hitro delijo. Nekateri stranski učinki, npr. zavora kostnega mozga, vnetje sluznic, alopecija, slabost in bruhanje, se pojavijo neposredno po aplikaciji citostatikov, nekateri pa se lahko pojavijo po več letih, npr. okvara srčne mišice, ledvičnega, pljučnega, jetrnega parenhima, sterilnost.

 Radioterapija (zdravljenje z obsevanjem) (3)Obsevanje je pomemben člen multimodalnega zdravljenja raka pri otrocih in uspešno dopolnjuje kemoterapijo in operativno terapijo. Je v prvi vrsti lokoregionalna terapija, saj deluje kvarno le na tumorske celice, ki so v obsevalnem polju, le-to pa je navadno omejeno na ležišče tumorja in morebiti še na področje regionalnega, tj. limfatičnega razsoja. Sistemski učinek ima le obsevanje celega telesa, ki se uporablja v sklopu mieloablativnega zdravljenja skupaj s kemoterapijo pred transplantacijo kostnega mozga. Obsevanje dopolnjuje kemoterapijo v primeru:

Obsevanje omogoča tudi ohranitvene operativne posege, predvsem pri mehkotkivnih in kostnih sarkomih, bodisi s posledično ohranitvijo organa (npr. sečnega mehurja, očesa ...) ali z manjšo iznakaženostjo (npr. ohranitev ekstremitete namesto amputacije). Taka vrsta operativnega posega je možna bodisi po preoperativnem obsevanju bodisi po preoperativni kemoterapiji (v večini primerov), s čimer se zmanjšata velikost in vitalnost tumorja, ali v kombinaciji s pooperativnim obsevanjem, s katerim uničimo morebitni mikroskopski ostanek tumorja po predhodnem konzervativnem operativnem posegu. Pri zdravljenju otroških tumorjev izkoriščamo tudi sinergistični učinek obsevanja in kemoterapije ob sočasni uporabi obeh načinov zdravljenja, kar omogoča boljši izid zdravljenja in možnost uporabe nižjih odmerkov ionizirajočega sevanja za dosego enakega rezultata s posledično manj stranskimi učinki.
Podobno kot citostatiki tudi ionizirajoče sevanje povzroči poleg okvare tumorskih celic tudi okvaro zdravih celic tkiv in organov, ki so v obsevalnem polju. Gre za okvaro parenhimskih celic ter okvaro žilja. Pri otroku so posledice okvare po obsevanju večje, ker so hitro deleče se in dozorevajoče celice rastočih tkiv bistveno bolj občutljive na obsevanje kot že diferencirane celice zrelih tkiv. Zaradi tega želimo zdraviti z obsevanjem čim manj otrok. Dejansko smo v zadnjih dveh desetletjih z obsevanjem v Sloveniji zdravili manj otrok z rakom kot v prejšnjih obdobjih (slika 3). To so omogočili izsledki mednarodnih raziskav (v Evropi in ZDA), ki preučujejo prognostične kazalnike in različne načine zdravljenja raka pri otrocih. Ugotovili so, da se pri nekaterih vrstah tumorjev oziroma skupinah bolnikov z ugodnimi prognostičnimi kazalniki, obsevanju lahko izognemo oziroma lahko apliciramo nižje odmerke ionizirajočega sevanja ob morebitnem zvišanju odmerkov citostatikov oziroma aplikaciji več citostatikov, ne da bi s tem zmanjšali možnost ozdravitve otrok z rakom. V primeru potrebe po obsevanju je zelo pomembno, da le-to apliciramo čim bolj natančno, s čim bolj omejenim obsevalnim poljem, ki vključuje čim manj zdravih tkiv. Slednje nam omogoča hiter razvoj tehnike obsevanja (uporaba planiranja obsevanja s CT, MRI, PET) in vedno bolj natančnih obsevalnih naprav v zadnjem desetletju. 

Kirurgija (3)
Kirurgija je pomemben sestavni del zdravljenja solidnih tumorjev (npr. tumorjev osrednjega živčevja, mehkotkivnih in kostnih sarkomov, nefroblastoma, nevroblastoma, retinoblastoma itd.), saj je popolna odstranitev tumorja pogoj za ozdravitev otroka s solidnim malignim tumorjem. Seveda se kirurško zdravljenje solidnih tumorjev v večini primerov kombinira s sistemsko terapijo, kemoterapijo. Po navadi kemoterapija poteka pred lokalnim zdravljenjem s kirurgijo, razen pri možganskih tumorjih (izjema so tumorji zarodnih celic), ker se s tem tumor zmanjša, kar omogoča popolnejšo odstranitev tumorja in manj mutilirajoč operativni poseg (glej poglavje Kemoterapija). Pri nekaterih vrstah tumorjev, predvsem v primeru težje dostopnosti primarnega tumorja za operativni poseg, npr. pri mehkotkivnih in kostnih sarkomih v predelu medenice, pa tumor pred operativnim posegom obsevamo (glej poglavje Radioterapija). Kirurško zdravljenje pa nam da tudi dragocen podatek o učinkovitosti kemoterapije, saj patolog na odvzetem tumorskem tkivu oceni odstotek nekroze v tumorju. Od tega je odvisna tudi vrsta pooperativnega zdravljenja, morebitna zamenjava kemoterapije ali priključitev pooperativnega obsevanja ob slabem učinku preoperativne kemoterapije pri nekaterih tumorjih, predvsem sarkomih, kljub popolni odstranitvi primarnega tumorja.
Pravilna kombinacija, tako časovna kot količinska, vseh treh vrst zdravljenja nam omogoča boljšo možnost ozdravitve otroka s tumorjem ob čim manjših stranskih učinkih zdravljenja, zato je nujno potrebno tesno sodelovanje specialistov različnih zvrsti zdravljenja, tj. pediatra hematoonkologa, onkologa radioterapevta, kirurga in drugih. Zelo pomembno je tudi, da otroka ob utemeljenem sumu na raka TAKOJ napotimo na hematoonkološki oddelek Pediatrične klinike v Ljubljani, edini center v Sloveniji, kjer zdravimo otroke z rakom.

 Posamezne najpogostejše vrste tumorjev pri otrocih (2)

Levkemija (3)
Levkemija je najpogostejša vrsta raka pri otrocih (30 %). Je posledica ekspanzije nezrelih celic limfoidne ali mieloidne vrste, katerih diferenciacija je zavrta na določeni stopnji razvoja v zrelo celico. Glede na stopnjo diferenciacije jih delimo na akutne (nizka stopnja diferenciacije) in kronične (visoka stopnja diferenciacije) levkemije, glede na morfološke in imunofenotipske značilnosti pa na limfoblastne in mieloblastne levkemije. Pri otrocih se pojavlja akutna limfoblastna levkemija (ALL) v približno 80 % primerov, akutna mieloblastna levkemija (AML) v približno 15 % in izjemno redko kronična mieloična levkemija. Klasifikacija levkemij temelji na morfoloških in citokemičnih značilnostih. Po FAB, francosko-ameriško-britanskem, sistemu ločimo 3 podtipe ALL (L1-3) in 8 podtipov AML (M0-7). Poleg tega lahko glede na izražanje antigenov na levkemičnih celicah ALL razdelimo na zgodnjo levkemijo celic pre-B, levkemijo celic pre-B in levkemijo celic B. Delitev T-celičnih levkemij na pre-T in T ima manjši klinični pomen, pri AML pa je zaradi prognoze in načina zdravljenja pomembna razločitev podtipov od M0 do M7. Pri levkemijah ugotavljamo tudi klonalne kromosomske nepravilnosti, od katerih so najpogostejše nekatere prognostično pomembne recipročne translokacije, katerih posledica je po navadi motena kontrola rasti celice. Incidenca ALL je največja v starostnem obdobju 2–5 let. Klinični simptomi in znaki so posledica ekspanzije limfoblastov oz. mieloblastov:

V periferni krvi bolnika z levkemijo so po navadi prisotni blasti, diagnozo pa dokončno potrdimo s pregledom kostnega mozga.
Pri zdravljenju levkemij igra bistveno vlogo kemoterapija, ki je v zadnjih desetletjih doživela izjemen razvoj na podlagi številnih randomiziranih kliničnih raziskav ter farmakodinamskih in farmakokinetskih študij. S sodobnim načinom zdravljenja pozdravimo približno 75 % bolnikov z ALL in >60 % tistih z AML. Intenzivnost zdravljenja in izbor citostatikov sta odvisna od vrste levkemije in rizične skupine, v katero otroka razvrstimo glede na klinične kazalnike in značilnosti tumorske celice. Za boljšo kontrolo morebitne bolezni v centralnem živčnem sistemu vsebuje kemoterapija tudi citostatike, ki prehajajo krvno-možgansko bariero (npr. Metotreksat, Ara-C), nekatere citostatike pa apliciramo tudi intratekalno z lumbalno punkcijo. Tako je danes potrebno profilaktično obsevanje glave – upoševaje prognostične kazalnike – le pri peščici otrok z levkemijo. Pri visokorizičnih bolnikih z ALL ter pri večini bolnikov z AML in KML pa je pomemben del zdravljenja tudi presaditev krvotvornih matičnih celic po visokodozni mieloablativni kemoterapiji z obsevanjem celega telesa (TBI) ali brez njega. 

Tumorji osrednjega živčevja (TOŽ) (3)
Tumorji osrednjega živčevja so najpogostejši solidni tumorji pri otrocih (21 %). So zelo heterogena skupina več kot 100 vrst tumorjev. Najpogostejše neoplazme OŽ pri otrocih so tiste, ki vzniknejo iz celic nevroglije – gliomi. Astrocitomi predstavljajo približno 40–55 % vseh TOŽ pri otrocih. Glede na stopnjo diferenciacije jih delimo na 4 graduse; astrocitoma gradus 1 in 2 (pilocitni astrocitom in difuzni astrocitom) sodita med nizkomaligne gliome in predstavljata 35 % TOŽ pri otrocih, astrocitoma gradus 3 in 4 (anaplastični astrocitom in glioblastom) sodita med visokomaligne gliome (15 % vseh TOŽ pri otrocih). Redkeje se pri otrocih pojavljajo oligodendrogliomi in mešani gliomi (do 10 %). Najpogostejša maligna neoplazma TOŽ pri otrocih je meduloblastom, ki sodi med embrionalne neoplazme. Le-te vzniknejo iz nezrelih nevroepitelijskih celic. Predstavljajo 25 % TOŽ pri otrocih. Obsegajo 5 entitet tumorjev; tri so nediferencirane ali primitivne drobnocelične neoplazme živčnega tkiva (infratentorialni primitivni nevroektodermalni tumor (PNET) ali meduloblastom, supratentorialni PNET in ependimoblastom), drugi dve pa imata drugačne histološke značilnosti (atipični teratoidni rabdoidni tumor in meduloepiteliom). Ependimomi se pojavijo pri približno 10 % otrok s TOŽ, kraniofaringeom pa pri približno 5 % otrok s TOŽ. Druge vrste TOŽ, kot so tumorji zarodnih celic, tumorji horioidnega pleteža, meningeom, pinealni tumorji, nevronalni tumorji, se pojavijo pri otrocih zelo redko. Polovica TOŽ pri otrocih leži infratentorialno.

Klinični simptomi in znaki so odvisni od starosti otroka in lokalizacije tumorja. Najpomembnejši so jutranji glavobol, bruhanje, motnje vida (edem papile). To so t. i. posredni simptomi in znaki, ki nastanejo zaradi zapore pretoka likvorja – znaki zvišanega intrakranialnega pritiska. Neposredni simptomi in znaki pa so posledica infiltracije ali pritiska tumorja na normalne strukture OŽ, kar vodi v nevrološki deficit. Pri infratentorialnih tumorjih, lokaliziranih v malih možganih ali možganskem deblu, se pojavijo vrtoglavica, nistagmus, paraliza pogleda, pareza možg. živcev V, Vll, lX …, pri supratentorialnih tumorjih pa glavobol, epileptični napad in drugi simptomi in znaki, odvisni od lokalizacije tumorja. Zdravljenje TOŽ je odvisno od vrste tumorja, njegove lokalizacije in starosti otroka. Pri tumorjih nizke stopnje malignosti, kot so nizkomaligni gliomi, kraniofaringeom, zreli teratom, zadostuje le operativno zdravljenje. Tumorje visoke malignostne stopnje, npr. embrionalne neoplazme, visokomaligne gliome, večino ependimomov, pa je treba po operativnem posegu še dodatno zdraviti z obsevanjem in morebitno kemoterapijo. Obsevanje je lahko le lokalno, na predel ležišča tumorja, pri nekaterih vrstah TOŽ, ki imajo tendenco zasevanja v likvorski prostor oz. meninge (npr. meduloblastom, germinalni tumorji ...) pa je potrebno obsevanje celotne kraniospinalne osi. Kemoterapija je izboljšala preživetje pri otrocih, zdravljenih zaradi meduloblastoma in visokomalignega glioma. Pri nekaterih vrstah TOŽ oziroma pri otrocih, mlajših od treh let, pa se želimo z uporabo kemoterapije izogniti obsevanju oz. le-to aplicirati kasneje, čez več mesecev ali let, ko je otrok starejši in so kvarni učinki obsevanja na zdravo tkivo OŽ manjši. 

Limfomi (3)
Maligna obolenja, ki vzniknejo iz celic limfatičnega tkiva. Delimo jih na Hodgkinove limfome (HB) in neHodgkinove limfome (NHL).
HB je maligno obolenje limfatičnih celic, predvsem celic vrste B. Največja incidenca HB je v starosti 15–30 let. Nastanek HB povezujejo z infekcijo z Ebstein-Barrovim virusom, motenim delovanjem imunskega sistema in dednim nagnjenjem. Poznamo 4 histološke podtipe HB: nodularna skleroza, mešana celičnost, limfocitna predominanca in limfocitna deplecija.
Klinični simptomi in znaki: po navadi se pri bolniku pojavijo povečane neboleče bezgavke v obodnih ložah, najpogosteje na vratu. V primeru povečanja bezgavk v medpljučju se lahko pojavita dražeč kašelj in otežkočeno dihanje. Redkeje je bolezen lokalizirana v bezgavkah trebušne votline, v vranici, še redkeje v pljučih, jetrih, kostnem mozgu, kosteh. Lahko se pojavijo tudi sistemski B-simptomi (v 20–30 %): nepojasnjena povišana telesna temperatura nad 38 º C, nočno potenje, nerazložljiva izguba telesne teže za >10 %. Diagnozo postavimo s tankoigelno aspiracijsko biopsijo povečane bezgavke, za določitev histološkega podtipa pa je potreben histološki pregled poprej odstranjene bezgavke. Stadij bolezni po razvrstitvi Ann Arbor določimo z diagnostičnimi preiskavami: UZ trebuha, perifernih bezgavčnih lož, rtg p.c., PET-CT pljuč in trebuha, ORL-pregled, z biopsijo kostnega mozga ali brez nje. Zdravljenje HB je zelo uspešno, saj pozdravimo več kot 90 % bolnikov. Vsi bolniki prejmejo kemoterapijo, katere vrsta in trajanje sta odvisna od stadija bolezni. Kemoterapiji sledi obsevanje tistih področij, ki so bila obolela. Pri nizkih stadijih bolezni pa lahko ob doseženi popolni remisiji po kemoterapiji, potrjeni s PET-CT, obsevanje opustimo.
NHL je enako kot HB maligno obolenje limfatičnih celic. NHL celic vrste B je lokaliziran predvsem v predelu limfatičnega tkiva glave, vratu, Waldayerjevega obroča, črevesja, NHL vrste T pa po navadi vznikne v bezgavkah medpljučja. Pri otrocih so NHL po navadi visokomaligni. Največja incidenca NHL je v starosti 7–10 let. Nastanek NHL povezujejo z infekcijo z Ebstein-Barrovim virusom in motenim delovanjem imunskega sistema, npr. pri prirojeni imunodeficienci, aidsu, imunosupresivni terapiji. Poznamo 4 glavne histološke podtipe NHL: Burkittov limfom (40 %) iz zrelih celic B, limfoblastni limfom (30 %) iz nezrelih celic T, redko B, difuzni velikocelični B-celični limfom (20 %) in  anaplastični velikocelični  (T-celični) limfom (10 %).
Klinični simptomi in znaki so odvisni od lokalizacije limfoma. V primeru zajetja trebušnih bezgavk ali limfatičnega tkiva v steni črevesja se lahko pojavi hitro rastoči tumor v trebuhu, zapora črevesja. Ob povečanju mediastinalnih bezgavk se pojavi otežkočeno dihanje, suh, dražeč kašelj, respiratorna insuficienca. Redkeje otečejo bezgavke in limfatično tkivo v predelu glave, vratu, Waldayerjevega obroča, perifernih bezgavčnih lož. NHL pa se lahko, čeprav redko, pojavi tudi v drugih organih in tkivih: testisi, kost, koža, ščitnica, orbita, ledvica ...Lahko je zajet tudi kostni mozeg. Diagnozo postavimo s tankoigelno aspiracijsko biopsijo povečane bezgavke oz. limfatičnega tkiva, za določitev histološkega podtipa pa je včasih potrebna tudi biopsija. Stadij bolezni določimo z diagnostičnimi preiskavami: UZ trebuha, mod, morebitnih perifernih bezgavčnih lož, rtg p.c., ev. CT pljuč, trebuha, ORL-pregled, biopsija kostnega mozga (če najdemo v kostnem mozgu >25 % malignih celic, se NHL klasificira in zdravi kot levkemija).
Bolnike z NHL zdravimo s kemoterapijo, obsevanje se kot del zdravljenja v zadnjih desetletjih redko uporablja. Preživetje bolnikov z NHL je odvisno od podtipa in stadija bolezni (67–90 %).  

Mehkotkivni sarkomi (3)
Mehkotkivni sarkomi izvirajo iz nezrelih mezenhimalnih celic. Pri otrocih se v 70–80 % pojavlja rabdomiosarkom (RMS), redkeje pa ekstraosalni Ewingov sarkom, periferni PNET, sinovijski sarkom, fibrosarkom, maligni tumor perifernih živčnih ovojnic in drugi. Rabdomiosarkom (RMS) se najpogosteje pojavlja v starosti 2–6 let in v adolescenci. Razlikujemo 4 histološke podtipe: embrionalni (najpogostejši), botrioidni, alveolarni in pleomorfni.
Klinični simptomi in znaki so odvisni od lokalizacije RMS. Najpogosteje se pojavi v področju glave in vratu: tumor v orbiti povzroči premik zrkla, ptozo, eksoftalmus, v nosnem žrelu izcedek in obstrukcijo, v predelu baze lobanje glavobol, bruhanje, parezo možganskih živcev, v predelu srednjega ušesa in obnosnih votlin znake kroničnega vnetja, krvavitve ... Pogosto se pojavi tudi v genitourinarnem področju (sečni mehur, nožnica, maternica, paratestikularno tkivo, prostata), kar lahko povzroči mikcijske motnje, hematurijo, oteklino v skrotumu, vaginalni izcedek … RMS udov se kaže kot oteklina. Redko se pojavi v torakalni steni, retroperitonealno in drugod. Pri približno polovici otrok so ob diagnozi RMS prisotni že oddaljeni zasevki (pljuča, kostni mozeg, kosti). Diagnozo postavimo s tankoigelno aspiracijsko biopsijo in kirurško biopsijo, za zamejitev bolezni pa je treba opraviti slikovne preiskave (rtg p.c., UZ, CT, MRI, scintigrafija skeleta), biopsijo kostnega mozga in citološki pregled likvorja pri parameningealnih lokalizacijah.
Zdravljenje je kombinirano. Po navadi začnemo zdraviti s kemoterapijo, kateri nato priključimo še operacijo in/ali obsevanje.

Kostni sarkomi (3)
V 95 % se pojavita pri otrocih osteogeni sarkom in Ewingov sarkom.
Osteogeni sarkom je najpogostejši primarni rak kosti pri otrocih. Vznikne iz mezenhimskih celic kosti, ki se lahko diferencirajo v hrustančne, vezivne, žilne in kostne elemente. Najpogosteje se pojavi v starosti 15–19 let. Po navadi vznikne v metafizah dolgih kosti udov, največkrat v predelu kolenskega sklepa.
Klinični simptomi in znaki se pojavijo razmeroma pozno v poteku bolezni, sprva bolečina, kasneje otekanje, izguba funkcije sosednjega sklepa. V 10 % se kot prvi znak bolezni pojavi patološka fraktura. Pogosto je v serumu zvišana koncentracija alkalne fosfataze. Osteogeni sarkom metastazira, predvsem v pljuča in kosti. Diagnozo postavimo s tankoigelno aspiracijsko biopsijo ali kirurško biopsijo tumorja. Od diagnostičnih preiskav je treba opraviti slikovne preiskave prizadete kosti (rtg, CT, MRI), scintigrafijo skeleta, rtg p.c. in/ali CT pljuč, biopsijo kostnega mozga.
Bolnike zdravimo s preoperativno kemoterapijo, kateri po navadi sledi operativni poseg, nato pa pooperativna kemoterapija, ki je odvisna od učinka preoperativne kemoterapije na tumor, kar ugotovimo s histološkim pregledom reseciranega tumorja. Osteogeni sarkom je radiorezistenten tumor, zato je obsevanje redko del zdravljenja. Preživetje je odvisno od razširjenosti bolezni – 40–80 %.
Ewingov sarkom je okroglocelični tumor otroške dobe, ki vznikne iz nevroepitelijskih elementov in je podoben tumorjem vrste PNET. Največja incidenca je v starosti 10–15 let. Najpogosteje vznikne v aksialnem skeletu (medenica, hrbtenica), ploščatih kosteh (rebra, lopatica ...) in dolgih kosteh udov, predvsem spodnjih okončin.
Klinični simptomi in znaki: pojavi se bolečina, oteklina prizadetega področja, pogosto je zvišana telesna temperatura. Drugi znaki vnetja: zvišani so laboratorijski kazalniki vnetja, vključno laktat dehidrogenaza (LDH). Kot prvi znak bolezni se lahko pojavi tudi patološka fraktura. Ewingov sarkom pogosto metastazira, predvsem v pljuča, kosti in kostni mozeg. Diagnozo postavimo s tankoigelno aspiracijsko biopsijo ali kirurško biopsijo tumorja. Od diagnostičnih preiskav opravimo slikovne preiskave prizadete kosti (rtg, CT, MRI), scintigrafijo skeleta, rtg p.c. in/ali CT pljuč, biopsijo kostnega mozga.
Zdravljenje je kombinirano. Po navadi začnemo zdraviti s preoperativno kemoterapijo, kateri nato priključimo še operacijo in/ali obsevanje. Pred ero kemoterapije je preživelo le 10 % bolnikov, danes pa se jih pozdravi 60–70 %.

Nefroblastom (Wilmsov tumor) (3)
Nefroblastom je najpogostejši abdominalni tumor pri otrocih. Je maligna embrionalna neoplazma ledvice. Mnogo redkeje se v ledvici pri otrocih pojavljajo drugi maligni tumorji: svetlocelični sarkom, rabdoidni tumor, prirojeni mezoblastnični nefrom, karcinom. Največja incidenca nefroblastoma je v starosti manj kot 5 let. V 5 % se pojavi sočasno v obeh ledvicah.
Klinični simptomi in znaki: pri večini bolnikov se pojavi neboleč tumor v trebuhu, odkrit po naključju, kasneje v poteku bolezni lahko tudi hematurija, neješčnost, bolečina, povišan krvni pritisk, motnje mikcije. Diagnozo postavimo s tankoigelno aspiracijsko biopsijo pod nadzorom ultrazvoka. Za zamejitev bolezni je treba opraviti še diagnostične preiskave (rtg p.c., UZ trebuha). Nefroblastom lahko metastazira hematogeno, najpogosteje v pljuča, jetra ali limfogeno v regionalne trebušne bezgavke.  
Zdravljenje je podobno kot pri drugih tumorjih otroške dobe »prikrojeno« posameznemu bolniku oz. skupini bolnikov, ki imajo tumor z enakimi latnostmi. Nefroblastom je bil v organizaciji SIOP nekakšen model za klinične raziskave, v katere so bili oziroma so vključeni tudi pediatrični onkologi v Sloveniji. Že v retrospektivni študiji je bilo dokazano, da je preoperativno obsevanje bistvenega pomena za ozdravitev pri bolj razširjenih tumorjih, v prospektivnih študijah pa se je izkazalo, da je preoperativna kemoterapija enako učinkovita kot preoperativno obsevanje. V nadaljnjih študijah so obsevanje vedno bolj opuščali, preživetje pa je kljub temu stalno naraščalo in je danes že 90-odstotno. Danes so otroci zdravljeni s kratkotrajno preoperativno kemoterapijo, kateri sledi nefrektomija in nato glede na izsledke operativnega posega in histološkega pregleda odstranjenega tumorja in bezgavk pooperativna kemoterapija (ali ne) in možno lokoregionalno obsevanje. 

Nevroblastom (3)
Nevroblastom je embrionalni tumor simpatičnega živčnega sistema, ki izhaja iz primitivnega nevralnega grebena. Najvišja incidenca je v starosti 0–4 let. Lahko se pojavi kjer koli ob poteku struktur simpatičnega živčnega sistema (nadledvičnica, paragangliji v trebuhu ...). V 70 % vznikne v trebuhu, v 25 % na vratu ali v prsnem košu, v 5 % v medenici. Zelo pogosto zaseva, tako limfogeno v področne bezgavke kot tudi hematogeno, najpogosteje v  kostni mozeg, kosti, orbito, redkeje v kožo, jetra, pljuča, OŽ.
Klinični simptomi in znaki so odvisni od lokalizacije bolezni in starosti otroka. Pri otrocih, mlajših od 1 leta, je tumor nagnjen k izginotju, spontanemu ali ob minimalnem zdravljenju, celo v primeru zelo razširjene bolezni (z metastazami v kostnem mozgu, jetrih ali koži) ali k dozoritvi v benigni ganglionevrom. Pri starejših otrocih je potek bolezni po navadi zelo agresiven in hiter. Tak otrok je bled, prizadet, s periorbitalnimi ekhimozami, primarni tumor je čvrst in fiksiran. Lahko se pojavijo tudi simptomi in znaki zaradi izločanja kateholaminov, kot so povišan krvni tlak, znojenje, razdražljivost, in opsomioklonus, ki je verjetno avtoimunske geneze. Diagnozo postavimo citološko s tankoigelno aspiracijsko biopsijo pod nadzorom UZ, in z morebitno biopsijo. Opravimo tudi laboratorijske preiskave za določitev tumorskih markerjev, predvsem kateholaminov in njihovih metabolitov v serumu in urinu ter LDH, feritina in nevron specifične enolaze (NSE) v serumu. V vzorcu tumorskega tkiva določimo tudi genetske tumorske kazalnike, ki so prognostično pomembni (npr. indeks DNA, N-myc onkogen). Za zamejitev bolezni opravimo še slikovne preiskave (vključno rtg p.c., UZ, CT), biopsijo kostnega mozga, scintigrafijo s tehnecijem in z J-MIBG (jod-metajodbenzilgvanidin).
Zdravljenje je odvisno od starosti otroka, razširjenosti bolezni, histologije in genetskih značilnosti tumorja. Pri lokalizirani bolezni z ugodnimi prognostičnimi kazalniki zadostuje le lokalno, večinoma le operativno, zdravljenje. Pri razširjeni oziroma prognostično neugodni bolezni pa je potrebno intenzivno zdravljenje s kemoterapijo, avtologno presaditvijo kostnega mozga, operacijo, obsevanjem in vzdrževalnim zdravljenjem s 13-cis- retinoično kislino, ki je diferenciacijska terapija. Pri otrocih, starih manj kot leto dni, z ugodnimi genetskimi značilkami tumorja, po navadi tumor  spontano regredira, minimalno zdravljenje je potrebno le v primeru kliničnih težav. Preživetje bolnikov z nizkim stadijem bolezni je 70–90-odstotno, tistih z diseminirano boleznijo pa manj kot 40-odstotno.

Tumorji zarodnih celic (GCT) (3)
Tumorji zarodnih celic so zelo heterogena skupina tumorjev, ki vzniknejo iz totipotentnih primordialnih kličnih celic, sposobnih embrionalne in ekstraembrionalne diferenciacije. Tumorji rumenjakove vrečke (Yolk sac) in horiokarcinomi sledijo ekstraembrionalni diferenciaciji, embrionalni karcinomi predstavljajo tumorje nezrelih totipotentnih celic, teratomi sledijo embrionalni diferenciaciji in lahko vsebujejo strukture organov vseh treh embrionalnih plasti. Germinomatozni tumorji (seminom v testisu, disgerminom v jajčniku in germinom v možganih) imajo morfološke značilnosti nediferenciranega kličnega epitelija. GCT imajo dva vrha pojavnosti; prvega v starosti do 3 let, ko večinoma vzniknejo zunaj spolnih žlez v mediani črti (sakrokokcigealno, sprednji mediastinum, retroperitonej, pinealna žleza), drugega pa v adolescenci, ko večinoma zrastejo v spolnih žlezah. Diagnozo postavimo s tankoigelno aspiracijsko biopsijo, lahko tudi z biopsijo. Za zamejitev bolezni je treba opraviti ustrezne diagnostične preiskave glede na lokalizacijo tumorja: UZ, CT, MRI, določitev tumorskih markerjev (alfa-fetoprotein (AFP), β- humani horionski gonadotropin (β-HCG), LDH) v serumu in v primeru prizadetosti OŽ tudi v likvorju.
Zdravljenje je kombinirano. GCT so kemosenzitivni, zato jih zdravimo s kemoterapijo (pooperativno ali preoperativno), večinoma v kombinaciji z operativnim posegom. Obsevamo največkrat le GCT, ki so lokalizirani v OŽ. Preživetje bolnikov z GCT je več kot 90-odstotno.

Retinoblastom (3)
Retinoblastom je maligni endo-okularni tumor otrok, ki vznikne v mrežnici. Pojavlja se v dveh oblikah: 1) dedni (avtosomno dominantno), pri kateri se tumor po navadi pojavi bilateralno, lahko multifokalno in v nižji starosti (srednja starost 13 mesecev), in 2) nededni, pri kateri je tumor po navadi unilateralen, unifokalen in se pojavi v višji starosti (srednja starost 24 mesecev).
Klinični simptomi in znaki: pomemben znak je levkokorija (bel odsev ali odsev mačjega očesa), kasneje se pojavi škiljenje, redkeje rdeče, boleče oko, glavkom, slab vid, rubeosis iridis, enostranska midriaza, proptoza, masa v orbiti. Za postavitev diagnoze je potreben pregled očesa v anesteziji, UZ, MRI orbit ter preiskave za ugotovitev morebitnega razsoja bolezni.
Zdravljenje
je odvisno od obsežnosti bolezni. Gre za kombinacijo lokalnega zdravljenja (s kriokoagulacijo in fotokoagulacijo, morebitno operacijo, redkeje z obsevanjem) in kemoterapije, po navadi že preoperativne z namenom zmanjšanja tumorja in večje možnosti ohranitve vida, kar je seveda naš cilj. Preživetje bolnikov z retinoblastomom je več kot 90-odstotno.

Kasne posledice zdravljenja raka v otroški dobi (2)
Kasne posledice zdravljenja raka v otroški dobi so tisti učinki zdravljenja maligne bolezni, ki se pojavijo nekaj mesecev ali več let po končanem zdravljenju. Zdravljenje (operacija, obsevanje, kemoterapija) namreč ne deluje le na tumorske celice, ampak poškoduje tudi normalne celice, zato pride lahko do okvare različnih tkiv in organov. Znano je, da so lahko okvarjene žleze z notranjim izločanjem, srce, oko, notranje uho, živčevje, ledvici, mišice in kosti, pljuča, sečni mehur, prebavila, hematopoetski sistem. Pogoste so tudi funkcionalne motnje na področju inteligence in čustvovanja. Pri mladostnikih, zdravljenih zaradi raka v otroštvu, se lahko pojavijo tudi sekundarni tumorji. Sledenje kasnih posledic je pomembno, ker se je preživetje otrok z malignimi obolenji v zadnjih dveh desetletjih povečalo. Danes je med 1000 ljudmi v starostnem obdobju 15 do 45 let vsaj eden tak, ki je imel v otroštvu raka. Posledice zdravljenja so pri otroku večje, ker še raste, tveganje za posledice pa narašča z leti.

Okvara žlez z notranjim izločanjem (3)
Najpogosteje so po zdravljenju raka v otroštvu okvarjene spolne žleze in ščitnica. Okvaro spolnih žlez (primarni hipogonadizem) povzročajo citostatiki, obsevanje in kirurgija (orhiektomija, ovariektomija). Za kvarno delovanje so najbolj občutljivi testisi, v prvi vrsti spermatogoniji, odgovorni za spermiogenezo. Do okvare le-teh lahko pride že po majhnih odmerkih obsevanja (100 cGy), pa tudi po kemoterapiji z alkilirajočimi agensi. Za okvaro Leydigovih celic (ki so odgovorne za tvorbo spolnih hormonov) so potrebni večji odmerki obsevanja (>1000 cGy), do disfunkcije teh celic pa lahko pride tudi zaradi kemoterapije z alkilirajočimi agensi. Jajčniki so manj občutljivi za toksične vplive terapije kot testisi (spermiogeneza). Poškoduje jih lahko zdravljenje z obsevanjem (velikostnega reda 1000 cGy) in kemoterapija z alkilirajočimi agensi. Okvara ščitnice se najpogosteje kaže v obliki zmanjšanega delovanja žleze (primarna hipotiroza). Je posledica zdravljenja z obsevanjem (po obsevanju vratu, zgornjega mediastinuma) ali kirurgije (tiroidektomija). Po obsevanju je tudi večja možnost nastanka nodozne golše, avtoimunskih obolenj ščitnice in sekundarnega raka ščitnice. Okvara hipotalamusa in hipofize (hiposomatotropizem, sekundarni/terciarni hipogonadizem, sekundarna/terciarna hipotiroza, sekundarni/terciarni hipokorticizem, panhipopituitarizem) je posledica poškodbe teh žlez zaradi samega tumorja ali  operativnega posega in zaradi obsevanja. Po obsevanju so najpogosteje okvarjeni nevrosekretorni nevroni hipotalamusa, ki izločajo somatotropin.

Zdravljenje raka v otroštvu lahko povzroči tudi zmanjšano rast otroka zaradi:zmanjšanega izločanja rastnega hormona, spolnih hormonov in ščitničnih hormonov,prezgodnje pubertete (po obsevanju glave z nizkimi odmerki velikostnega reda 1800–2400 cGy), ki povzroči prezgodnje zapiranje rastnih špranj,okvare rastnega hrustanca z obsevanjem (odmerek velikosti >1000–2000 cGy).  

Okvara srca (3)
Okvaro srca povzroči zdravljenje s citostatiki (antraciklini, Ciklofosfamid, Mitoxantron) in/ali obsevanjem, po navadi po obsevanju mediastinuma. Lahko se pojavi kardiomiopatija in posledična kongestivna srčna odpoved zaradi napredujoče fibroze. obsevanje pa lahko povzroči tudi okvaro perikarda (akutni perikarditis, perikardialni izliv, konstrikcijski perikarditis), bolezni srčnih zaklopk, okvaro prevodnega sistema srca in koronarno arterijsko bolezen.

Okvara ledvic (3)
Citostatiki (Cisplatin, Karboplatin, Ifosfamid) lahko povzročijo okvaro glomerula, proksimalnega ali distalnega tubula, obsevanje (2000 cGy) pa lahko povzroči pozni obsevalni nefritis (proteinurija, zmanjšana glomerulna filtracija (GF), arterijska hipertenzija, stenoza ledvične arterije …). Ledvična funkcija se lahko poslabša tudi po odstranitvi ledvice (npr. zaradi nefroblastoma).

Okvara pljuč (3)
Nekateri citostatiki (Bleomicin, preparati Nitrozouree (CCNU, BCNU), Ciklofosfamid, Busulfan, Metotreksat) in obsevanje lahko povzročijo pljučno fibrozo. Posledica tega je zmanjšan volumen pljuč in difuzijska kapaciteta za ogljikov monoksid.

Nevrološke okvare (3)
So lahko posledica samega tumorja (lokalizacija v možganih, hrbtenjači, ob poteku živcev), operativnega posega, obsevanja ali zdravljenja z nekaterimi citostatiki (npr. Vinkristin, Vinblastin …). Kažejo se lahko v obliki žariščnih nevroloških izpadov (hemisimptomatika, pareza živcev, vrtoglavica …), epilepsije, periferne polinevropatije, psihoorganskega sindroma …

Okvara mišičnoskeletnega sistema (3)
Zdravljenje z obsevanjem v otroški dobi povzroči zaostanek v rasti tistih mišic in kosti, ki so v obsevalnem polju. To lahko privede do asimetričnega razvoja telesa in do degenerativnih sprememb na različnih sklepih. Največkrat je prizadeta hrbtenica. K temu lahko prispevajo tudi operativni posegi na kosteh (amputacija), sklepih (vstavitev endoprotez) ali notranjih organih (npr. nefrektomija).

Okvara vida, sluha (3)
Okvaro očesa in s tem vida lahko povzroči tumor v tem predelu, operativni poseg (enukleacija očesa) ali obsevanje glave (pojav katarakte, okvara kiazme, optičnega živca). Okvaro notranjega ušesa in s tem sluha povzroči predvsem kemoterapija s Cisplatinom, lahko tudi obsevanje tega predela.

Okvara zobovja (3)
Predvsem obsevanje čeljustnic, v manjši meri pa tudi citostatiki, lahko povzročijo okvaro zob in obzobnih tkiv. Obsevanje namreč povzroči hipoplazijo rastoče čeljustne kosti, okvare zobnih korenin, nepopolno kalcifikacijo zob, večjo nagnjenost k zobni gnilobi, razvoj zob pa je upočasnjen ali ustavljen. Če so v obsevalnem polju tudi žleze slinavke, pride do zmanjšanega izločanja sline, ki postane gosta in lepljiva; spodbujen je razvoj kariesa.

Druge okvare (3)
Dekleta, ki so imela v sklopu zdravljenja raka obsevanje trebuha ali kakršen koli operativni poseg v trebušni votlini, imajo lahko motnje v delovanju notranjih rodil. To lahko povzroči težave med nosečnostjo zaradi manjše elastičnosti organov trebušne votline, vključno z mišicami maternice in okvare materničnega žilja po obsevanju ali zaradi tvorbe zarastlin v trebuhu po operacijah. Do motenj v delovanju sečnega mehurja pride lahko zaradi fibroze organa po obsevanju male medenice ali zaradi toksičnega delovanja nekaterih citostatikov (npr. Ciklofosfamid) ali zaradi operativnega posega (cistektomija, operativni posegi v mali medenici). Po operativnem posegu na črevesju in/ali po obsevanju trebuha (ki vključuje tudi črevo), lahko pride do motenj v delovanju črevesja, predvsem v obliki pasažnih motenj (zaprtje, ileus ...).

Psihične motnje (3)
Psihične motnje se pri mladih, zdravljenih zaradi raka v otroštvu, pogoste. Najpogostejše so emocionalne motnje, ki so posledica doživljanja diagnoze rak in vseh težav, ki jih prinaša zdravljenja raka, tako telesnih kot psihičnih. Psihoorganske spremembe (motnje vizualno-motorične koordinacije, spomina, koncentracije, pozornosti, fleksibilnosti razmišljanja, nestabilnost čustev) so posledica anatomskih sprememb možganov zaradi same bolezni in/ali terapije (operativni poseg, obsevanje možgan). Po zdravljenju lahko pride pri otroku tudi do mentalnega upada. To je upad mentalne zmožnosti prek tistega, ki je posledica starosti in je posledica organske poškodbe možganov po poškodbi možganovine zaradi tumorja, operativnega posega, obsevanja.

Vpliv zdravljenja na pojavljanje kasnih posledic ni še povsem pojasnjen. Otroške tumorje namreč zdravimo zelo različno, s kombinacijo različnih vrst in količin citostatikov, obsevanja (različni odmerki, na različnih delih telesa) in različnih operativnih posegov. Ugotoviti želimo, pri kateri vrsti oziroma kombinaciji zdravljenja je tveganje za nastanek kasnih posledic največje. Temu načinu zdravljenja se želimo pri obolelih otrocih izogniti, ga zamenjati s takim, ki povzroča manj kasnih posledic in je enako učinkovit. Namen našega projekta je zmanjševanje pojavljanja kasnih posledic. 

Spremljanje kasnih posledic zdravljenja (2)
Leta 1986 je prof. dr. Berta Jereb na Onkološkem inštitutu začela s sledenjem kasnih posledic pri mladih ljudeh, ki so se v otroštvu zdravili zaradi raka. Spremljamo mladostnike, ki so se zdravili zaradi raka v otroški dobi (0–15 let) in so ozdravljeni. K nam pridejo, ko dopolnijo 16 let starosti in so od konca zdravljenja minila najmanj tri leta. V ambulanto za kasne posledice tako hodi na redne enoletne ali polletne kontrolne preglede 660 mladih. Pri vsakem mladostniku, ki pride k nam, vzamemo anamnezo o njegovem zdravstvenem stanju s poudarkom na delovanju organa, ki je lahko okvarjen po zdravljenju raka v otroški dobi. Opravimo klinični pregled. Za nadaljnje preiskave se pri posamezniku odločimo glede na vrsto malignega obolenja v otroštvu, način zdravljenja in morebitne vzporedne bolezni. Naredimo ustrezen klinični pregled organa, ki je lahko okvarjen, laboratorijske preiskave in po potrebi še slikovne in funkcijske preiskave. Tako pri večini opravimo:

Pri mladostnikih, ki so se zdravili zaradi tumorja možganov, vzamemo anamnezo o nevrološki simptomatiki in ocenimo okvaro živčevja z nevrološkim pregledom, CT/MRI glave, okulističnim pregledom in psihološkim pregledom. Za oceno okvare vida posameznika napotimo k okulistu, morebitno okvaro notranjega ušesa ugotavlja avdiolog. Pri bolnikih, ki imajo težave zaradi motenj v razvoju mišičnoskeletnega sistema, včasih opravimo rentgensko slikanje skeleta oz. jih napotimo na pregled in zdravljenje k ortopedu. Poučimo jih tudi o pomenu vaj za razvoj ustreznih mišičnih skupin (napotitev na fizioterapijo zavoda osnovnega zdravstvenega varstva). Mladostnike, ki imajo težave z zobovjem, napotimo k stomatologu. Dekleta, ki so se zdravila zaradi raka na rodilih, imajo redne kontrolne preglede pri ginekologu (občasno tudi vaginalni ultrazvočni pregled). V primeru zanositve jih napotimo v ambulanto za rizične nosečnosti Ginekološke klinike. Tja pa napotimo tudi dekleta, ki so imela v sklopu zdravljenja raka obsevanje trebuha ali kakršen koli operativni poseg v trebušni votlini.
Psihološki pregled opravi klinični psiholog. Ta pregled vključuje Blender Visual Motor Gestalt test, Wechsler Bellevue Intelligence test in Rorschach Personality test.

Pogostnost kasnih posledic pri naših preiskovancih (2)
Disfunkcijo delovanja žlez z notranjim izločanjem
smo ugotovili pri 175 (41 %) izmed 435 pregledanih bolnikov, pri 27 % žensk in 50 % moških. Največji delež bolnikov je imel okvaro in disfunkcijo spolnih žlez, hipokorticizem so imeli le 3 bolniki v sklopu panhipopituitarizma (slika 4). Največji delež disfunkcije žlez z notranjim izločanjem so imeli bolniki, ki so se zdravili zaradi HB (62 %), NHL (47 %) in tumorja OŽ (45 %), najmanjšega pa tisti, ki so se zdravili zaradi levkemije (17 %).
Pozne okvare srca
smo ugotovili pri 53 % od 211 pregledanih bolnikov. Vsi so asimptomatski. Zaradi srčne smrti sta umrla dva bolnika (1 %), po zdravljenju z obsevanjem medpljučja s terapije z antraciklini ali brez nje.
Subklinične spremembe v delovanju ledvic smo ugotovili pri 74 od 262 (28 %) bolnikov, večinoma pri tistih, ki so se zdravili zaradi nefroblastoma, in pri tistih, ki so bili zdravljeni s tremi načini zdravljenja.
Pri 58 od 172 (33 %) je bil izvid testiranja pljuč (testiranja pljučnih funkcij in/ali rtg p.c.) patološki (pri 32 bolnikih je bil patološki le izvid testiranja pljučnih funkcij, pri 13 bolnikih je bil patološki le rtg p.c., pri 13 bolnikih pa sta bila patološka oba izvida). Oceno delovanja živčevja smo opravili pri 61 bolnikih, ki so se zdravili v otroštvu zaradi možganskega tumorja.
Vsaj eno okvaro živčevja je imelo 38 od 61 (70 %) bolnikov (56 % motorično okvaro, 44 % prizadetost).
Motnje čustvovanja
smo odkrili pri 83 % pregledanih bolnikov, psihoorganski sindrom pri 48 % bolnikov, mentalni upad pa pri 49 % bolnikov. Mladostniki z emocionalnimi motnjami so emocionalno nestabilni, notranje negotovi in težko navezujejo stike z okolico. Zato se v družbi teže uveljavijo. Vključevanje v družbo je še dodatno otežkočeno zaradi tega, ker mladostnik samega sebe, takega kot je, ne sprejema. To je še posebno izraženo v primeru hib, ki so navzven opazne (enukleacija, amputacija uda). Psihološke motnje so pri naših mladostnikih zelo pogostne, zato smo pred desetimi leti začeli s psihološko rehabilitacijo. Poteka v obliki skupinskih pogovorov desetih do dvanajstih mladostnikov ob navzočnosti psihologa in terapevtov enkrat mesečno v obdobju enega leta. Ob koncu srečanj gredo mladi iz skupine na rehabilitacijo v Atomske toplice. Dosedanji rezultati teh srečanj so zelo spodbudni v smislu boljše psihosocialne integracije teh mladih ljudi v družbo.
Sekundarni rak
smo doslej ugotovili pri 76 od 1954 bolnikov, ki so se zdravili zaradi raka v starosti do 16 let v obdobju od leta 1960 do leta 2004. Kumulativni rizik sekundarnega raka v celi kohorti je bil 0,06 %, 5,1% oziroma 12,6 % 5 let, 15 let oziroma 25 let po postavitvi diagnoze prvega raka. Najpogostejši sekundarni raki so bili: tumorji OŽ, karcinom ščitnice in akutna levkemija, najpogostejši primarni raki pa so bili akutna levkemija (28,5 %), tumor OŽ (21,3 %) in limfomi (16,6 %).

LITERATURA

Štabuc, B., Primic - Žakelj, M., Zdešar, A., ur.: Rak pri otrocih in mladostnikih. Ljubljana: Zveza slovenskih društev za boj proti raku, 2006.Halperin, C. H., Constine, L. S., Tarbell, N. J., Kun, L. E. eds.: Pediatric Radiation Oncology, 4th ed. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins, 2005.Jazbec, J¸, Ecimovic, P., Jereb, B.: Second neoplasms after treatment of childhood cancer in Slovenia. Ped. Blood Cancer. 2004; 42(7): 574–81. Jereb, B., Korenjak, R., Kržišnik, C. et al.: Late sequelae in children treated for brain tumors and leukemia. Acta oncol 1994; 33:1 59–64.Jereb, B.: Model for long-term follow-up of survivors of childhood cancer. Med. Pediatr Oncol. 2000; 34(4): 256–8.Kveder, R., Jereb, B., Dremelj, M.: Late consequences on renal function in long term childhood cancer survivors. Ped. Blood Cancer, 2006; 47 (4): 495.Macedoni - Luksic, M., Jereb, B., Todorovski, L.: Long-term sequelae in children treated for brain tumors: impairments, disability and handicap. Pediatr. Hematol. Oncol. 2003; 20(2): 89–101.Prestor, V. V., Rakovec, P., Kozelj, M., Jereb, B.: Late cardiac damage of anthracycline therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood. Pediatr. Hematol. Oncol. 2000; 1787(7): 527–40.Sklar, C. A.: Growth and neuroendocrine dysfunction following therapy for childhood cancer. Pediatr. Endocrinol. 1997;44:489-503.Voûte, P. A., Barrett, A., Stevens, M. C. G., Caron, H. N. eds.: Cancer in children: clinical management, 5th ed. New York: Oxford University Press, 2005.Zadravec, Z. L., Bratanic, N., Jereb, B.: Gonadal function in patients treated for leukemia in childhood. Leuk Lymphoma. 2004; 45(9): 1797–802.

 

 Slika 1: Naraščanje incidence (/100000 otrok) in padanje umrljivosti (/100000 otrok)  zaradi raka pri otrocih do 15 let starosti v Sloveniji
(Register raka za Slovenijo, Onkološki inštitut Ljubljana, 2005)

 

Tabela 1: Pojavljanje najpogostejših vrst raka po starostnih obdobjih in pogostnost  njihovega pojavljanja v starosti do 15 let

 

Slika 2: Petletno preživetje otrok z rakom glede na vrsto raka in časovno obdobje zdravljenja (ZDA; SEER Program 1975–1995).

 

HB – Hodgkinov limfom, SA – sarkom, RMS – rabdomiosarkom, TOŽ – tumor osrednjega živčevja

 

Slika 3: Uporaba različnih načinov zdravljenja v zadnjih petih desetletjih v zdravljenju raka pri otrocih v Sloveniji

KRG – operacija, KT – kemoterapija, RT – zdravljenje z obsevanjem

  

Slika 4: Vrsta disfunkcije oz. okvare žlez z notranjim izločanjem, ugotovljena pri 175 izmed 435 bolnikov, spremljanih v ambulanti za kasne posledice na Onkološkem inštitutu v Ljubljani

PGD – primarna disfunkcija gonad, PHT – primarna hipotiroza, SGD – sekundarna disfunkcija gonad, SHT – sekundarna hipotiroza, HST – hiposomatotropizem