Osnovni način zdravljenja raka neznanega izvora je sistemsko zdravljenje s kemoterapijo, v nekaterih primerih pridejo v poštev operativno zdravljenje, obsevanje ali hormonsko zdravljenje. Pri prognostično ugodni skupini, ki zajema približno 15 % bolnikov z rakom neznanega izvora, se odločimo za poskus kurativnega zdravljenja.
Pri slabo diferenciranem karcinomu z osrednjo razporeditvijo se odločimo za izbor sistemskega zdravljenja, ki je podoben kot pri germinalnih tumorjih, ki imajo slabo napoved.
Ženske s papilarnim adenokarcinomom peritoneja zdravimo s sistemsko terapijo enako kot bolnice z rakom jajčnika stadija FIGO III.
Ženske z zasevki karcinoma v pazdušnih bezgavkah zdravimo s kirurško odstranitvijo bezgavk ter s sistemsko dopolnilno terapijo kot bolnice z rakom dojk.
Bolnike s ploščatoceličnim karcinomom v vratnih bezgavkah zdravimo kot bolnike z lokalno napredovalim karcinomom glave in vratu.
Bolnike s posamičnimi zasevki v dimeljskih bezgavkah zdravimo z operativno odstranitvijo bezgavk in eventualnim dodatnim obsevanjem.
Zasevke slabo diferenciranega nevroendokrinega karcinoma zdravimo s sistemskim zdravljenjem s kemoterapijo.
Bolnike z osteoblastnimi kostnimi zasevki in povečano vrednostjo PSA zdravimo kot bolnike z napredovalim rakom prostate s hormonsko terapijo.
Bolnike s posamičnim majhnim tumorjem, ki ga lahko operiramo, zdravimo s kirurško odstranitvijo tumorja z dopolnilnim obsevanjem ali brez.
Pri skupini z neugodno napovedjo, ki zajema približno 85 % bolnikov z rakom neznanega izvora, se odločimo za sistemsko kemoterapijo. Odgovor na kemoterapevtsko zdravljenje je navadno slab, bolezen pogosto hitro napreduje.
Pri bolnikih, ki so v slabem stanju zmogljivosti, se odločimo za paliativno oskrbo.