PODATKI O RAZISKOVALNEM PROJEKTU
- ŠIFRA PROJEKTA: Z3-50112
- NASLOV PROJEKTA: Obsevanje in naučena imunost: Vloga NK celic
- CENOVNI RAZRED: B
- VODJA PROJEKTA: Dr. Tim Božič
- NOSILNA RAZISKOVALNA ORGANIZACIJA: Onkološki inštitut Ljubljana
- TRAJANJE: 1.10.2023 – 30.9.2025
- FINANCIRANJE: Javna agencija za znanstvenoraziskovalno in inovacijsko dejavnost Republike Slovenije
Obsevanje in naučena imunost: Vloga NK celic
Naučena imunost opisuje proces, pri katerem celice prirojene imunosti pridobijo imunski spomin. Po izpostavljenosti določenim dražljajem mieloidne celice doživijo epigenetsko reprogramiranje, kar ima za posledico dolgoročne spremembe v njihovem metabolizmu in fenotipu, ki omogočata močnejši imunski odziv na sekundarne dražljaje. Čeprav je bil ta pojav večinoma raziskan po okužbah in po cepljenju, obstajajo dokazi, da naučena imunost igra pomembno vlogo tudi pri raku. Ena izmed prvih indikacij je bilo cepivo Bacillus Calmette-Guérin (BCG) proti tuberkulozi, ki je danes odobreno s strani Ameriškega vladnega urada za zdravila in prehrano (FDA) za zdravljenje raka mehurja, limfomov in melanoma. Ene izmed takih celic, ki nastanejo v procesu naučene imunosti so tudi spominske celice naravne ubijalke (angl. memory-like NK cells; mNK celice). Slednje zaradi dolgotrajne aktivacije in visoke citotoksičnosti pridobivajo na področju imunoterapije solidnih tumorjev vedno več pozornosti. Z namenom, da bi povečali protitumorski učinek mNK celic se v kliničnih raziskavah NK celične terapije danes kombinirajo z radioterapijo. Dosedanje raziskave so pokazale različne učinke obsevanja na NK celice. Čeprav obsevanje dokazano vpliva tako na prirojene kot pridobljene celice imunskega sistema, ni jasno, ali lahko obsevanje tumorjev sproži naučeno imunost in tvorbo populacije mNK celic. Glavni problem, ki ga obravnava projekt, je odgovoriti na vprašanje: "Ali obsevanje tumorjev inducira nastanek populacije spominskih celic naravnih ubijalk?" Z namenom, da bi odgovorili na zastavljeno vprašanje bomo v projektu uporabili klinično relevantne doze enkratnega in frakcioniranega obsevanja in določili vpliv obsevanja na populacije NK celic v mišjih tumorjih po zdravljenju.
Cilj našega predlaganega projekta je raziskati vpliv različnih režimov obsevanja mišjih tumorjev raka debelega črevesa CT26 in raka dojke 4T1 na NK celice. Določili bomo protitumorski učinek klinično relevantnih režimov obsevanja in njihov vpliv na infiltracijo NK celic v tumorje. Režim obsevanja, ki bo povzročil največjo infiltracijo NK celic v tumorje bomo uporabili v nadaljnjih poskusih, pri katerih bomo določevali ali obsevanje lahko inducira nastanek mNK celic v limfnih organih, ter vpliv obsevanja na izražanje genov v mNK celicah. Nazadnje bomo ovrednotili funkcionalne lastnosti z obsevanjem induciranih mNK z določevanjem njihove migracije in citotoksičnosti proti tumorskim celicam in vitro in in vivo. Razumevanje učinkov obsevanja na populacije NK celic v tumorskem mikrookolju bo pomagalo ne le pri določanju optimalnih parametrov obsevanja, temveč tudi pri načrtovanju kombiniranih terapij radioterapije in terapij na osnovi NK celic, ki pridobivajo na pomenu pri zdravljenju solidnih tumorjev.