1. DEDNI SINDROMI, POVEZANI Z RAKOM DOJK, JAJČNIKOV, PANKREASA IN PROSTATE

• v družini že ugotovljena verjetno patogena/patogena različica (oz. mutacija);
• negativen izvid opravljenega genetskega testiranja na Onkološkem inštitutu pred letom 2014 za posameznike, ki izpolnjujejo spodaj navedene kriterije:
• bolnica z rakom dojk, ki:
  • potrebuje izvid genetskega testiranja za načrtovanje sistemskega zdravljenja raka;
  • ima ob diagnozi ≤50 let;
  • ima trojno negativni karcinom dojk;
  • ima ≥2 primarna karcinoma dojk;
  • ima pozitivno družinsko anamnezo raka dojk, jajčnikov, pankreasa in/ali prostate;
  • ima histološko lobularni karcinom, s pozitivno družinsko anamnezo difuznega karcinoma želodca in/ali lobularnega karcinoma dojk;
  • ima osebno in/ali družinsko anamnezo mehkotkivnega sarkoma, osteosarkoma, primarnega tumorja CŽS in/ali adrenokortikalnega karcinoma, pred 46. letom starosti;
  • ima klinične znake nevrofobromatoze tipa 1 (kožne nevrofibrome, kožne madeže barve bele kave, Lischeve nodule, optični gliom, pleksiformni nevrofibrom …);
  • ima osebno anamnezo karcinoma endometrija in raka ščitnice in/ali makrocefalijo (≥58 cm) in/ali multiple gastrointestinalne hamartome in/ali prisotne dermatološke posebnosti (trihilemomi, palmoplantarna keratoza, papilomatoza oralne sluznice);
• bolnik z rakom dojk;
• bolnica s karcinomom jajčnikov ali jajcevodov ali primarnim peritonealnim seroznim karcinomom (ne glede na stadij);
• bolnik/bolnica z eksokrinim karcinomom pankreasa (ne glede na stadij);
• bolnik z rakom prostate:
  • če potrebuje izvid genetskega testiranja za načrtovanje sistemskega zdravljenja raka;
  • z metastatsko boleznijo;
  • s pozitivno družinsko anamnezo raka dojk (≤50 let), jajčnikov, pankreasa ali prostate;
  • s pozitivno družinsko anamnezo raka prostate v prvem kolenu (pri očetu ali bratu) ali pri več sorodnikih po isti krvni veji, pri katerih se je rak pojavil pred 60. letom starosti, ali pa je šlo za metastatsko obliko;
  • s pozitivno družinsko anamnezo naslednjih rakov pri vsaj treh sorodnikih po isti krvni veji: karcinom debelega črevesja/danke, endometrija, jajčnika, želodca, tankega črevesja, ledvic, urotelnega trakta, trebušne slinavke, žolčevodov ter melanom;
• pri bolniku z rakom, pri katerem je iz tumorja ugotovljena genetska okvara, ki bi lahko bila  zarodna;
• zdrav posameznik s pozitivno družinsko anamnezo raka dojk, jajčnikov, pankreasa in/ali prostate pri vsaj enem sorodniku, ki izpolnjuje zgoraj naštete kriterije (v kolikor je to možno, se genetsko testiranje najprej opravi pri že obolelem sorodniku).

2. SINDROM LYNCH (včasih poimenovan HNPCC – dedni nepolipozni sindrom raka debelega črevesa in danke)

Indikacije za napotitev: sindrom Lynch

• v družini že ugotovljena mutacija (oz. verjetno patogena/patogena različica);
• negativen izvid opravljenega genetskega testiranja na Onkološkem inštitutu pred letom 2014 za posameznike, ki izpolnjujejo spodaj navedene kriterije;
• če je v tumorju ugotovljena IHK izguba ekspresije MMR proteinov in/ali mikrosatelitna nestabilnost (MSI), ne glede na starost ob diagnozi; v kolikor gre za izgubo ekspresije MLH1 in PMS2, je treba pri karcinomu debelega črevesja in danke najprej določiti prisotnost hipermetilacije MLH1 promotorja in/ali mutacije BRAF V600E oz. pri karcinomu endometrija prisotnost hipermetilacije MLH1 promotorja. Njihova prisotnost kaže na sporadični tumor, določanje zarodnih mutacij ni indicirano;
• če je v tumorju ugotovljena genetska okvara, ki bi lahko bila zarodna;
• bolnik s karcinomom debelega črevesja/danke ali karcinomom endometrija, če:
  • je njegova starost ob diagnozi <50 let;
  • ima osebno anamnezo drugega raka, povezanega s sindromom Lynch*;
  • ima pozitivno družinsko anamnezo rakov, povezanih s sindromom Lynch*, pri sorodniku pred 50. letom v 1. ali 2. kolenu;
  • ima pozitivno družinsko anamnezo rakov, povezanih s sindromom Lynch, pri vsaj dveh sorodnikih v 1. ali 2. kolenu, ne glede na njihovo starost ob diagnozi;
• zdrav posameznik s pozitivno družinsko anamnezo:
  • ≥1 sorodnik v 1. kolenu s karcinomom debelega črevesja/danke ali karcinomom endometrija pred 50. letom;
  • ≥1 sorodnik/sorodnica v 1. kolenu s karcinomom debelega črevesja/danke ali karcinomom endometrija in drugim primarnim tumorjem, povezanim s sindromom Lynch*;
  • ≥2 sorodnika v 1. ali 2. kolenu z rakom, povezanim s sindromom Lynch*, pri čemer je vsaj eden zbolel pred 50. letom;
  • ≥3 sorodniki v 1. ali 2. kolenu z rakom, povezanim s sindromom Lynch*, ne glede na starost ob diagnozi.

* Raki, povezani s sindromom Lynch: karcinom debelega črevesja/danke, endometrija, jajčnika, želodca, tankega črevesja, ledvic, urotelnega trakta, trebušne slinavke in žolčevodov ter melanom.

3. DEDNE POLIPOZE PREBAVNE CEVI (različni dedni sindromi)

Indikacije za napotitev: polipoze prebavne cevi 

• V družini že znana okvara v genih, povezanimi s katerim izmed polipoznih sindromov;
• ≥10 adenomatoznih polipov;
• ≥2 hamartozna polipa; 
• ≥2 juvenilnih polipov; 
• ≥5 seriranih polipov v debelem črevesju.

4. DEDNI DIFUZNI RAK ŽELODCA

Kriteriji genetskega testiranja za DEDNI DIFUZNI RAK ŽELODCA – HDGC

Trenutno velja, da je genetsko testiranje, po predhodnem izčrpnem genetskem posvetu pri kliničnem genetiku, smiselno omogočiti vsem posameznikom, pri katerih je izpolnjen vsaj eden od naslednjih kriterijev:

• Najmanj dva primera raka želodca v družini po isti krvni veji, ne glede na starost ob diagnozi, pri čemer je vsaj en rak želodca potrjen kot difuzni tip;
• difuzni rak želodca pri bolniku, ki je zbolel pred 50. letom starosti;
• osebna anamneza difuznega raka želodca in lobularnega raka dojk, pri čemer sta obe diagnozi postavljeni pred 70. letom starosti;
• družine, v katerih sta najmanj dve sorodnici zboleli za lobularnim rakom dojk pred 50. letom;
• bolnice z bilateralnim lobularnim rakom dojk, ki so zbolele pred 70. letom starosti;
• družine z vsaj enim primerom difuznega raka želodca, ne glede na starost ob diagnozi, in enim primerom lobularnega raka dojk pred 70. letom pri različnih družinskih članih;
• osebna ali družinska anamneza (prvo ali drugo koleno) razcepa ustnic/neba pri pacientu z difuznim rakom želodca;
• posameznik, ki so mu ob odvzemu biopsijskih gastroskopskih vzorcev odkrili in situ pečatnice in/ali pagetoidno rast pečatnic pred 50. letom. 

Bolnik z rakom želodca – testiranje se opravi še za druge dedne sindrome, ne le za HDGC:

• rak želodca pred 40. letom starosti; 
• rak želodca pred 50. letom starosti pri bolniku, ki ima sorodnika v 1. ali 2. kolenu z rakom želodca; 
• rak želodca pri bolniku, ki ima vsaj dva sorodnika v 1. ali 2. kolenu, zbolela za rakom želodca; 
• rak želodca in rak dojk, pri čemer je bila vsaj ena od diagnoz postavljena pred 50. letom;
• rak želodca pri bolniku, ki ima sorodnico z rakom dojke v 1. ali 2. kolenu, če je ta zbolela pred 50. letom;
• rak želodca pri bolniku, pri katerem se v družini pojavljajo juvenilni polipi ali polipoza želodca in/ali debelega črevesa;
• rak želodca pri bolniku, pri katerem se v družini pojavljajo raki, značilni za sindrom Lynch (rak debelega črevesa, telesa maternice, jajčnikov, tankega črevesa, sečil).

Pozitivna družinska anamneza raka želodca:

• znana patogena različica v genu, povezanim s predispozicijo za razvoj raka želodca;
• sorodnik z rakom želodca v 1. ali 2. kolenu, ki je zbolel za rakom želodca pred 40. letom; 
• rak želodca pri dveh sorodnikih v 1. ali 2. kolenu, od katerih je vsaj eden zbolel pred 50. letom; 
• rak želodca pri treh sorodnikih v 1. ali 2. kolenu; 
• rak želodca in dojk pri isti sorodnici z eno diagnozo pred 50. letom ali prisotnost juvenilnih polipov ali polipoze debelega črevesa/želodca v družini.

5. DEDNI KOŽNI MELANOM

Genetsko svetovanje glede dejavnikov tveganja za nastanek kožnega melanoma (KM) svetujemo družinam, v katerih:

• za KM zbolita 2 sorodnika v 1. kolenu; 
• sta 2 primera KM, če je eden od bolnikov zbolel z več primarnimi KM ali ima sindrom atipičnih nevusov;
• imajo najmanj 3 sorodniki KM in
• osebam z BAP1-inaktiviranimi, histološko potrjenimi nevusi.

Slovenija velja za državo z zmernim do visokim tveganjem za KM, zato se odvzem krvi za genetsko testiranje svetuje v naslednjih primerih:

• posameznik z najmanj tremi KM;
• 3 bolniki s KM v I. ali II. kolenu sorodstva; 
• 2 bolnika s KM in bolnik z rakom trebušne slinavke v I. ali II. kolenu sorodstva;
• bolnik s KM in 2 bolnika z rakom trebušne slinavke v I. ali II. kolenu sorodstva;
• prisotnost BAP1-inaktiviranih nevusov/melanoma ob družinski anamnezi uvealnega melanoma, mezoteljoma in ledvičnega raka.

Kriteriji veljajo za bolnike z invazivnim KM.

Kožni melanom (KM) je vrsta kožnega raka, za katero včasih zboli več članov neke družine. Večje tveganje za pojav KM pripisujemo prisotnosti mutacij nekaterih dobro opredeljenih genov. V družinah s številnimi bolniki s KM tako najpogosteje odkrijemo spremembo na genu CDKN2A, na katerem je zapis za protein p16. V teh družinah je povečano tudi tveganje za pojav raka trebušne slinavke. Nekateri drugi geni, katerih zarodne mutacije povečajo tveganje za nastanek kožnega melanoma, pa so CDK4, BAP1, TERT, POT1 … Domnevamo, da je v nastanek KM vpletenih več zarodnih mutacij visoko in nizko penetrantnih genov. Vloge vseh pri nastanku melanoma še ne poznamo.

Za KM ne zbolijo vsi nosilci mutacije CDKN2A. Penetranca mutacij je odvisna od tipa kože in izpostavljenosti sončnim žarkom. V EU je tako ocenjena penetranca 13 – 58 % v starosti 50–80 let. Nosilci mutacije CDKN2A s KM običajno zbolijo prej, med 35. in 45. letom starosti.