3. RAK DEBELEGA ČREVESA

Indikacije za napotitev: sindrom Lynch

• V družini že ugotovljena mutacija (oz. verjetno patogena/patogena različica);
• negativen izvid opravljenega genetskega testiranja na Onkološkem inštitutu pred letom 2014 za posameznike, ki izpolnjujejo spodaj navedene kriterije;
• če je v tumorju ugotovljena IHK izguba ekspresije MMR proteinov in/ali mikrosatelitna nestabilnost (MSI), ne glede na starost ob diagnozi; v kolikor gre za izgubo ekspresije MLH1 in PMS2, je treba pri karcinomu debelega črevesja in danke najprej določiti prisotnost hipermetilacije MLH1 promotorja in/ali mutacije BRAF V600E oz. pri karcinomu endometrija prisotnost hipermetilacije MLH1 promotorja. Njihova prisotnost kaže na sporadični tumor, določanje zarodnih mutacij ni indicirano;
• če je v tumorju ugotovljena genetska okvara, ki bi lahko bila zarodna;
• bolnik s karcinomom debelega črevesja/danke ali karcinomom endometrija, če:
  • je njegova starost ob diagnozi <50 let;
    ima osebno anamnezo drugega raka, povezanega s sindromom Lynch*;
    ima pozitivno družinsko anamnezo rakov, povezanih s sindromom Lynch*, pri sorodniku pred 50. letom v 1. ali 2. kolenu;
    ima pozitivno družinsko anamnezo rakov, povezanih s sindromom Lynch, pri ≥2 sorodnikih v 1. ali 2. kolenu, ne glede na njihovo starost ob diagnozi;
• zdrav posameznik s pozitivno družinsko anamnezo:
  • ≥1 sorodnik v 1. kolenu s karcinomom debelega črevesja/danke ali karcinomom endometrija pred 50. letom;
  • ≥1 sorodnik v 1. kolenu s karcinomom debelega črevesja/danke ali karcinomom endometrija in drugim primarnim tumorjem, povezanim s sindromom Lynch*;
  • ≥2 sorodnika v 1. ali 2. kolenu z rakom, povezanim s sindromom Lynch*, pri čemer je vsaj eden zbolel pred 50. letom;
  • ≥3 sorodniki v 1. ali 2. kolen z rakom, povezanim s sindromom Lynch*, ne glede na starost ob diagnozi.

* Raki, povezani s sindromom Lynch: karcinom debelega črevesja/danke, endometrija, jajčnika, želodca, tankega črevesja, ledvic, urotelnega trakta, trebušne slinavke ter žolčevodov in melanom.

4. RAK TANKEGA ČREVESA

Rak tankega črevesja in dedne genetske predispozicije

Adenokarcinom tankega črevesja se lahko pojavlja v sklopu nekaterih dednih sindromov, in sicer družinske adenomatozne polipoze (FAP), sindroma Lynch, sindroma Peutz-Jeghers ter sindroma juvenilne polipoze. Prevalenca sindroma Lynch med bolniki z adenokarcinomom tankega črevesja je med 5 in 10 %, kar je primerljivo z incidenco pri karcinomu debelega črevesja in danke. Zato se tudi pri adenokarcinomu tankega črevesja priporoča presejanje za pomanjkanje MMR (angl. mismatch repair) proteinov.

Napotitev v Ambulanto za onkološko genetsko svetovanje priporočamo bolnikom z adenokarcinomom tankega črevesja, ki imajo:

• v družini že znano okvaro v genih, povezanimi s katerim izmed zgoraj naštetih dednih sindromov;
• v tumorju ugotovljeno genetsko okvaro, ki bi lahko bila zarodna;
• ≥10 adenomatoznih polipov;
• ≥2 hamartozna polipa; 
• ≥2 juvenilna polipa; 
• pigmentirane makule okoli ust, na ustnicah, bukalni sluznici, perianalno in/ali na prstih;
• v tumorju imunohistokemično zaznano izgubo izražanja MMR proteinov in/ali ugotovljeno mikrosatelitno nestabilnost (MSI);
• pozitivno družinsko anamnezo rakov, povezanih s sindromom Lynch (rak debelega črevesja, maternice, jajčnika, želodca, tankega črevesja, ledvic, urotelnega trakta, trebušne slinavke, žolčevodov, melanom).

5. RAK TREBUŠNE SLINAVKE

Napotitev na obravnavno v Ambulanto za onkološko genetsko svetovanje OI priporočamo:

• pri vseh bolnikih z adenokarcinomom trebušne slinavke;
• pri bolnikih, pri katerih je v tumorju ugotovljena genetska okvara, ki bi lahko bila zarodna; 
• če je v družini že znana okvara v genih, povezanimi s katerim izmed zgoraj naštetih dednih sindromov;
• posamezniku s pozitivno družinsko anamnezo karcinoma trebušne slinavke pri sorodniku v prvem kolenu (v kolikor testiranje pri obolelem sorodniku ni možno); 
• ob družinski anamnezi karcinoma trebušne slinavke ter drugih benignih ali malignih tumorjev, ki se pojavljajo v sklopu katerega izmed zgoraj naštetih dednih sindromov;
• ob družinski anamnezi karcinoma trebušne slinavke in kroničnega pankreatitisa.

6. RAK MATERNICE

Indikacije za napotitev na obravnavo v Ambulanto za onkološko genetsko svetovanje na Onkološkem inštitutu Ljubljana zaradi suma na sindrom Lynch ali drugi dedni sindrom pri bolnicah z rakom telesa maternice:

• Če je v družini že znana patogena različica v genu, povezanim s sindromom Lynch ali drugim znanim dednim sindromom;
• če je oseba zbolela pred 50. letom starosti; 
• če ima sinhroni ali metahroni rak iz spektra sindroma Lynch (Tabela 1), ne glede na starost ob diagnozi;
• če ima vsaj enega sorodnika v prvem ali drugem kolenu z rakom iz spektra sindroma Lynch (Tabela 1), ki je zbolel pred 50. letom starosti;
• če ima vsaj dva sorodnika v prvem ali drugem kolenu z rakom iz spektra sindroma Lynch (Tabela 1), ne glede na starost ob diagnozi;
• če je izračun verjetnosti za sindrom Lynch z orodjem PREMM ≥2,5 %;
• če ima dMMR karcinomom telesa maternice: v primarnem tumorju z IHK ugotovljena izguba izražanja vsaj ene izmed MMR beljakovin (v primeru izgube izražanja MLH1/PMS2 je treba prej izključiti metilacijo promotorja MLH1), ali z molekularnogenetsko preiskavo (običajno PCR) ugotovljen MSI-H tumor;
• če je iz vzorca primarnega tumorja opravljeno večgensko testiranje z NGS in ugotovljena najmanj ena patogena/verjetno patogena različica v genih, povezanimi s sindromom Lynch ali drugimi znanimi dednimi sindromi;
• če je prisotna osebna anamneza drugih primarnih benignih ali malignih tumorjev, ki bi lahko nakazovali katerega izmed znanih dednih sindromov (kot so npr. PHTS, PPAP, NAP, MAP, Li-Fraumeni, HLRCC, HPT-JT).

Genetsko testiranje je možno pri osebni anamnezi seroznega karcinoma telesa maternice.

7. RAK PROSTATE 

GENETSKO TESTIRANJE JE KLINIČNO INDICIRANO:

• Pri posameznikih, ki imajo krvnega sorodnika z znano PR (patogeno različico oz. mutacijo) v genih, ki povečujejo ogroženost za rake.
• Pri posameznikih, ki so bili v preteklosti že genetsko testirani (ustrezajo merilom za genetsko testiranje) in je bil izvid negativen, saj je sedaj na voljo nova tehnika testiranja in širši nabor genov.
• Pri posameznikih z rakom prostate, kjer so v tumorskem vzorcu diagnosticirali klinično pomembno PR, ki bi bila lahko zarodna.

Pri posameznikih z rakom prostate, pri katerih bo izvid pomembno vplival na sistemsko zdravljenje.

Pri posameznikih z rakom prostate:

• glede na karakteristike tumorja:
  • metastatski,
  • zgodnji rak prostate iz visoko ali zelo visoko rizične skupine,
• glede na družinsko anamnezo:
• ≥ 1 krvni/a sorodnik/ca (prvo ali drugo koleno) z 
  • diagnozo raka dojk pred 50. letom starosti ali
  • trojno negativnim rakom dojk,
  • moškim rakom dojk,
  • rakom jajčnikov,
  • rakom trebušne slinavke,
  • metastatskim rakom prostate ali rakom prostate, ki je umeščen v visoko ali zelo visoko rizično skupino,
• ≥ 2 krvna sorodnika (prvo ali drugo koleno) z rakom dojk ali prostate

8. KOŽNI MELANOM

Slovenija velja za državo z zmernim do visokim tveganjem za KM, zato se odvzem krvi za genetsko testiranje svetuje v naslednjih primerih:

• pri posamezniku s tremi ali več KM;
• v primeru treh obolelih za KM  v I. ali II. kolenu sorodstva; 
• v primeru 2 bolnikov s KM in bolnikom z rakom trebušne slinavke v I. ali II. kolenu sorodstva;
• v primeru bolnika s KM in 2 bolnikov z rakom trebušne slinavke v I. ali II. kolenu sorodstva;
• kadar so prisotni BAP1-inaktivirani nevusi/melanom ob družinski anamnezi uvealnega melanoma, mezotelioma in ledvičnega raka.

Kriteriji veljajo za bolnike z invazivnim KM.

9. RAK ŽELODCA

RAK ŽELODCA IN DEDNE GENETSKE PREDISPOZICIJE:

Na genetsko obravnavo je smiselno napotiti bolnika z rakom želodca, kadar gre za:

• rak želodca pred 40. letom starosti;
• rak želodca pred 50. letom pri bolniku, ki ima sorodnika v 1. ali 2. kolenu z rakom želodca;
• rak želodca pri bolniku, ki ima vsaj dva sorodnika v 1. ali 2. kolenu z diagnozo raka želodca; 
• rak želodca in rak dojk, če je bila vsaj ena od diagnoz postavljena pred 50. letom;
• rak želodca pri bolniku, ki ima sorodnico z rakom dojke v 1. ali 2. kolenu, če je ta zbolela pred 50. letom; 
• rak želodca pri bolniku, pri katerem se v družini pojavljajo juvenilni polipi ali polipoza želodca in/ali debelega črevesa;
• rak želodca pri bolniku, pri katerem se v družini pojavljajo raki, značilni za sindrom Lynch (rak debelega črevesa, telesa maternice, jajčnikov, tankega črevesa in sečil).

Velika večina rakov želodcev je sporadičnih, približno 5–10 % primerov je družinskih, 3–5 % pa je posledica katerega izmed dednih sindromov, ki povečujejo ogroženost za razvoj raka. Z rakom želodca povezujemo predvsem naslednje sindrome: sindrom dednega difuznega raka želodca (HDGC), sindrom Li-Fraumeni, sindrom Lynch, sindrom Peutz-Jeghers, dedni sindrom raka dojk in/ali jajčnikov, družinska adenomatozna polipoza, sindrom juvenilne polipoze in sindrom Cowden.