GENETSKO SVETOVANJE IN TESTIRANJE PRI BOLNIKIH Z RAKAVO BOLEZNIJO

(besedilo objavljeno na med.over.net)

Odgovore so pripravili: doc. dr. Mateja Krajc, dr. med., Ana Blatnik, dr. med., dr. Ksenija Strojnik, dr. med. in znan. svet. dr. Srdjan Novaković, univ. dipl. biol.

Razvoj molekularne genetike je v zadnjih dveh desetletjih omogočil odkritje genov, ki so lahko v primeru okvare povezani z večjo ogroženostjo za raka.

Genetske okvare, ki so prisotne v zarodnih celicah (semenčice, jajčne celice) se lahko dedujejo s staršev na potomce. Zato v družinah, pri katerih najdejo genetsko okvaro, povezano z večjo ogroženostjo, diagnosticirajo določene rakave bolezni bolj pogosto in pri mlajših posameznikih, kot bi pričakovali. Če posameznik podeduje okvarjen gen, ne pomeni, da bo za rakom tudi zbolel, je pa večja verjetnost, da zboli za določenim rakom (odvisno od gena, ki je okvarjen). Pri nosilcih genetskih okvar je pomembno, da s presejanjem začnemo prej. Prav tako so intervali med presejalnimi pregledi običajno krajši od presejalnih programih za raka, v katere vabimo splošno populacijo. 

Po drugi strani je z genetskim testiranjem bolnikov z določenimi vrstami raka mogoče najti tiste, ki so najverjetneje zboleli zaradi podedovane genetske okvare. Posledično lahko organiziramo genetsko testiranje za svojce, bolnikom pa ponudimo genetskemu izvidu prilagojeno zdravljenje ter presejanje za druge rake, za katere so lahko ogroženi.

Bolnike s sindromi genetske predispozicije za razvoj tumorjev celostno in multidisciplinarno obravnavamo na Onkološkem inštitutu Ljubljana v Ambulanti za genetsko svetovanje in testiranje, ki deluje v sklopu Oddelka za onkološko klinično genetiko v sodelovanju z Oddelkom za molekularno diagnostiko in ambulantami za presejanje visoko ogroženih (Center za bolezni dojk – Genetika in Center za bolezni rodil – Genetika). 

Bolnikom in njihovim svojcem z dednimi sindromi za raka torej na Onkološkem inštitutu Ljubljana omogočamo tako genetski posvet, genetski test, posvet pri kliničnem psihologu, multidisciplinarno obravnavo, oceno ogroženosti za raka, presejanje za rake, za katere so bolj ogroženi, preventivne operacije, ciljano zdravljenje, kot tudi vključevanje v mednarodne raziskave s tega področja. Kakovost naših obravnav so prepoznali tudi v evropskem referenčnem mrežju za redke bolezni in nas po natančni presoji vključili v evropsko referenčno mrežo za dedne rake.

Kako celica postane rakava?

Nastanek rakave celice (pogosto uporabljamo tudi izraz maligna celica) je zapleten proces, ki ga imenujemo kancerogeneza. Rak nastane zaradi delovanja številnih znotrajceličnih ali zunajceličnih dejavnikov, ki jih imenujemo kancerogeni dejavniki. Ne glede na vrsto in vir kancerogenih dejavnikov je njihova skupna lastnost, da spreminjajo celično DNK oziroma izražanje/prepisovanje genov. Teoretično rak lahko nastane iz katerekoli celice, ki se deli. Večinoma celice postanejo rakave zaradi pridobljenih genetskih okvar (mutacij) večjega števila genov v somatskih celicah. Mnogo redkeje je rak posledica podedovane genetske okvare. 

Kako poteka dedovanje teh genetskih okvar?

Posameznik z dednim rakom ima okvaro določenega gena, ki jo je običajno podedoval od enega starša. Okvara je prisotna v vseh celicah v telesu (tudi spolnih) in se zato lahko deduje na potomce. Večina dednih rakov se deduje avtosomno dominantno. To pomeni, da je za povečano ogroženost za nastanek raka dovolj, da posameznik podeduje eno kopijo okvarjenega gena po materi ali očetu (50-odstotna verjetnost dedovanja okvare, če je nosilec okvare eden od staršev, ne glede na spol). Ker je penetranca oziroma prebojnost teh genov lahko zelo visoka (lahko nad 50 odstotkov), so nosilci okvarjenih genov lahko tudi od 10- do 15-krat bolj ogroženi za razvoj raka kot njihovi vrstniki, ki te okvare nimajo.

Kako pogosto se pri bolnikih posumi na dedni sindrom za raka?

Pri okoli 25 % bolnikov z rakom lahko zasledimo obsežno družinsko anamnezo rakavih bolezni. V teh družinah najdemo več sorodnikov v več generacijah, ki so zboleli za istim rakom ali za raki, ki jih lahko povezujemo v različne dedne sindrome za raka. Tako lahko danes z genetskim testiranjem pri 5–10 % bolnikov z rakom njihovo bolezen povežemo z dedno genetsko okvaro. Ti bolniki običajno zbolevajo od deset do dvajset let prej, kot se bolezen običajno pojavlja v splošni populaciji. 

Kdo postavi sum na dedno obliko raka? 

Sum na dedno obliko raka običajno postavi onkolog, specialist družinske medicine, ginekolog, gastroenterolog, patolog ob pregledu tumorja ali drug specialist, ki obravnava posameznika. Na testiranje v sklopu genetske obravnave napotimo le tiste posameznike, ki ustrezajo merilom za testiranje. Merila na Oddelku za onkološko klinično genetiko redno posodabljamo skladno z novimi dognanji na področju genetike. Velikokrat pa se tudi posameznik sam obrne na specialista – običajno specialista družinske medicine ali ginekologije – z vprašanjem, zakaj je v družini veliko krvnih sorodnikov zbolelo za rakom in kakšna je njegova stopnja ogroženosti. Specialist nato izda napotnico za onkološko genetsko svetovanje in testiranje.

Kako poteka genetsko svetovanje?

Posameznik, ki pridobi napotnico za našo obravnavo, nas kontaktira po telefonu, po elektronski ali navadni pošti. Paciente najprej zaprosimo za čimbolj natančne podatke o postavljenih diagnozah raka v družini. Na podlagi teh podatkov nato izrišemo družinsko drevo, ki je pomembno orodje za ugotavljanje družinske obremenjenosti za rakave bolezni. Poleg tega uporabljamo tudi druga orodja za oceno verjetnosti prisotnosti dedne okvare ter izračun ogroženosti zdravega posameznika, da zboli za rakom. Na podlagi pridobljenih informacij zdravnik – klinični genetik odredi nadaljnjo obravnavo. Preden izvedemo testiranje, posamezniku oziroma družini natančno razložimo, kaj lahko pričakujejo od testiranja, kakšni so možni rezultati testa in ukrepi glede na izvid. Po pisni privolitvi posamezniku odvzamemo vzorec krvi in opravimo genetsko testiranje. Po prejemu rezultatov testiranja v primeru pomembnih najdb posameznika ponovno povabimo na svetovanje, na katerem mu razložimo pomen genetskega izvida in svetujemo nadaljnje ukrepe. Vsi obravnavani pacienti imajo možnost posveta s kliničnim psihologom.

Kdo opravlja genetske posvete?

Genetske posvete opravljajo zdravniki, specialisti klinične genetike. V zadnjem času pa se zaradi velikega porasta napotitev v genetske ambulante čedalje bolj uveljavlja  v tujini že dolgo poznan profil genetskih svetovalcev. Nekatere medicinske sestre na Onkološkem inštitutu Ljubljana so že opravile dodatna izpopolnjevanja in pridobile specialna znanja ter naziv genomski svetovalec in pod mentorstvom specialistov klinične genetike že izvajajo genetske posvete, skladno z natančno določeno in dorečeno klinično potjo.

Pri kom najprej opravimo genetsko testiranje in kakšen biološki vzorec oziroma material potrebujemo za genetski test?

Če na podlagi družinskega drevesa ali specifične diagnoze rakave bolezni ocenimo, da je verjetnost prisotnosti dednega sindroma velika (vsaj 5–10 %), testiranje – če je le možno – opravimo najprej pri najmlajšem zbolelem družinskem članu. Pri njem je namreč največja verjetnost, da bomo našli genetsko okvaro. Na podlagi tega izvida potem lahko testiramo ostale krvne sorodnike. Genetska analiza se opravi na podlagi odvzetega vzorca krvi ali katerega koli drugega zdravega tkiva.

Kako obravnavamo že bolne posameznike?

Izvid genetskega testiranja je pogosto zelo pomemben za načrtovanje onkološkega zdravljenja, saj imamo za določene rake, ki so nastali zaradi dedne okvare, v današnjih časih že razvito specifično zdravljenje. Pri določenih diagnozah raka genetsko testiramo tudi vzorce tumorskega tkiva, ki je bilo odvzeto ob operaciji. Rezultat genetskega testa je lahko pomemben tudi za individualiziran program spremljanja za zgodnje odkrivanje morebitnih novih rakov ali načrtovanje preventivnih operacij.

Kakšen je lahko rezultat genetskega testa?

Pristop k genetskemu testiranju je odvisen od tega, ali testiramo posameznika iz družine brez znane mutacije (t. i. patogene različice/verjetno patogene različice) ali pa posameznika iz družine z znano patogeno različico. V prvem primeru izvedemo testiranje širšega nabora genov, ki so povezani z obliko raka, ki se pojavlja v družini. V drugem primeru najprej testiramo posameznika na znano družinsko patogeno različico. 

Rezultati testov glede na zgoraj opisane primere:

Primer 1: Preiskovanec brez znane patogene različice (mutacije) v družini

Pozitiven: prisotna je genetska okvara oziroma patogena različica. Preiskovanec je bolj ogrožen, da zboli za nekaterimi vrstami raka – glede na preiskovani gen oz. sindrom. 

Negativen: preiskovanec ni nosilec patogene različice v pregledanih genih. Negativen izvid ne more povsem izključiti genetskega vzroka za bolezen pri preiskovancu/v družini, saj je lahko sprememba prisotna v katerem izmed genov, ki ni bil pregledan, ali pa je z uporabljeno metodo ni mogoče zaznati (tehnična omejitev). V teh primerih se oceni ogroženost glede na družinsko anamnezo in klinično sliko. 

Nejasen: zaznana je bila sprememba oz. različica, katere pomena trenutno ne znamo opredeliti. Tovrstne spremembe se lahko sčasoma izkažejo za vzrok dednih rakov ali pa se naknadno odkrije, da gre za normalne, neškodljive različice. 

Primer 2: Preiskovanec z znano patogeno različico (mutacijo) v družini

Pozitiven: prisotna je znana patogena različica. Preiskovanec je bolj ogrožen, da zboli za nekaterimi vrstami raka – glede na preiskovani gen oz. sindrom. 

Negativen: preiskovanec ni podedoval patogene različice v pregledanem genu. Ogroženost za raka je podobna kot pri vrstnikih, ki raka v družini nimajo.

Kakšni so možni preventivni ukrepi pri nosilcih genetskih okvar, torej pri visoko ogroženih?

Pri nosilcih genetskih okvar se pripravi program spremljanja oziroma presejanja za rake, za katere so ogroženi glede na genetsko najdbo (odvisno od okvarjenega gena) in ostale nevarnostne dejavnike za raka, katerim je posameznik izpostavljen. 

Za večino presejalnih ukrepov, ki jih izvajamo, velja, da lahko na ta način rake odkrijemo v zgodnejših oblikah, ko je zdravljenje zelo uspešno, nekatere pa lahko celo preprečimo.

Pri visoki ogroženosti za raka dojk in/ali jajčnikov so npr. možni pogostejši klinični pregledi dojk, pregledi dojk z magnetno preiskavo običajno že po 25. letu starosti, kasneje po 30. letu tudi presejalna mamografija, možnost preventivne odstranitve tkiva dojk in jajčnikov z jajcevodi (slednje po zaključku rodne dobe in posvetu z zdravnikom in multidisciplinarnega tima genetskega svetovanja). Pri visoki ogroženosti za raka debelega črevesa in danke pa je presejalni pregled kolonoskopija, ki jo običajno priporočamo že kmalu po 20. letu starosti, in se opravlja vsako (drugo) leto. Starost pričetka spremljanja in ukrepe določi multidisciplinarni tim skladno z veljavnimi smernicami. Izvid je pomemben tudi za kaskadno testiranje krvnih sorodnikov. Vsi polnoletni krvni sorodniki imajo možnost posveta in testiranja. 

Ali gre za več različnih dednih sindromov?

Znanih je več kot štirideset različnih oblik dednih sindromov raka. Na tem mestu naj naštejemo dva najpogostejša: dedni sindrom raka dojk in/ali jajčnikov in sindrom Lynch (poimenovan tudi dedni nepolipozni sindrom raka debelega črevesa in danke).

Kakšne so omejitve genetskega testiranja?

Posamezniki, ki se zavedajo večje ogroženosti za razvoj rakave bolezni, lahko lažje in z večjo gotovostjo soodločajo pri programu kontrolnih pregledov. Zavedamo se, da je informacija o pozitivnem izvidu lahko za posameznike veliko breme. To spoznanje lahko spremljajo čustvene stiske, depresija ali jeza. Zato se za genetsko testiranje vsak posameznik odloča samostojno in svobodno. Zdravstveno osebje pa mora upoštevati tudi pravico posameznika »ne vedeti« za genetsko predispozicijo. Vsem obravnavanim je na voljo tudi posvet pri kliničnem psihologu.

Negativen izid testa pa lahko, po drugi strani, pomeni olajšanje tako za preiskovano osebo kot za sorodnike. Ne glede na ugoden rezultat pa se moramo zavedati, da populacijska ogroženost za raka ostaja tudi pri posameznikih, ki niso nosilci zarodnih genetskih okvar. Zato je zelo pomemben posvet pred genetskim testiranjem in po njem. Ključno je torej, da se tudi posamezniki z negativnimi genetskimi izvidi vključujejo v presejalne programe za raka, ki jih država omogoča splošni populaciji (državni presejalni programi DORA, ZORA in SVIT), in da vzdržujejo zdrav življenjski slog.

Kaj pa pravno-etični vidik testiranja?

Vsi podatki o rezultatu genetskega testiranja so tajni, osebje pa zavezano k molčečnosti v skladu z veljavno zakonodajo. Prav tako nima nihče pravice zahtevati od testiranih njihovih podatkov o testiranju in izvidu testiranja, niti jih niso dolžni komur koli posredovati. Morebitna odklonitev testiranja je pravica posameznika in ne sme v ničemer vplivati na obravnavo bolnika.