Skoči do osrednje vsebine
Logotip Onkološkega inštituta LjubljanaLogotip Onkološkega inštituta Ljubljana
Donacije
080 29 00
Donacije
Donacije
Nazaj

DEBIO 1143 kot potencialna molekula za povečanje učinkovitosti elektrokemoterapije in radioterapije pri zdravljenjurakov glave in vratu


PODATKI O RAZISKOVALNEM PROJEKTU


POVZETEK

Zdravljenje napredovanega raka glave in vratu (RGV) je še vedno zahtevno zaradi predhodnega neuspešnega obsevanja ali operacije in bi dodatna obsevanja/operacija vplivala na kakovost življenja, na izgubo funkcije in vplivala na izgled. Z elektrokemoterapijo (EKT), kjer z lokalno uporabo električnih pulzov izboljšamo difuzijo zdravil v celice, lahko dosežemo dobre učinke zdravljenja. Dve zdravili, ki se najpogosteje uporabljata pri EKT, sta bleomicin (BLM) in cisplatin (CDDP), ki zaradi elektroporacije lažje prehajata čez celično membrano in tako hitro dosežeta tarčno molekulo DNA. V naši raziskavi želimo izboljšati zdravljenje z radioterapijo (RT) in EKT z dodajanjem molekule DEBIO 1143, ki spodbuja apoptozo v tumorskih celicah, ki inhibira zaviralce apoptoznih proteinov (IAP) in s tem onemogoči celicam da zaobidejo apoptozo. Za RT bomo uporabili enkratno in frakcionirano dozo obsevanja v kombinaciji z molekulo DEBIO 1143. Za EKT bomo uporabili BLM in CDDP, ki imata različen način delovanja in vodita do različnih vrst celične smrti. Iskali bomo najboljšo terapevtsko kombinacijo pri RGV posebej, pri HPV pozitivnih in HPV negativnih tumorjih oralnega karcinoma, ki sta dve različni entiteti z molekularnimi, histološkimi, epidemiološkimi in prognostičnimi razlikami. HPV pozitiven in HPV negativni RGV se različno odzivata na terapijo, HPV pozitiven RGV ima boljše splošno preživetje. Mehanizmi za to še niso povsem razumljeni, vendar se raziskave, ki so v teku, osredotočajo na gena HPV E6 in E7 ter aktivacijo DNA senzorjev. Ekspresija genov HPV E6- in E7-in njihov način delovanja pri razgradnji tumorskega supresorskega proteina p53 in proteinov retinoblastoma vodi do temeljnih celičnih dogodkov, kot so celični cikel, apoptoza, popravilo DNA, staranje in diferenciacija, kar olajša kopičenje poškodb DNA in napredovanje v malignost. Senzorji DNA se aktivirajo, ko je DNA prisotna v citosolu, njihova aktivacija pa vodi do povečanja citokinov, kot so interferoni tipa I in IL-1β, ter lahko povzročijo različne vrste celične smrti (apoptoza, piroptoza in nekroptoza). Določili bomo različne vrste celične smrti in ocenili, ali k celični smrti prispevajo tudi senzorji DNA.

POMEN ZA RAZVOJ ZNANOSTI

Z novim kombiniranim zdravljenjem radioterapije in elektrokemoterapije v kombinaciji z molekulo DEBIO 1143 bi lahko Izboljšali prognozo pri oralnem raku. Ker pri elektrokemoterapiji uporabljamo manjše doze kemoterpevtikov je tudi manj stranskih posledic zdravljenja. Poleg tega se ohranja funkcija in izgled predela. Uporaba radioterapije v kombinaciji z molekulo DEBIO 1143 bi lahko povečala učinek radioterapije pri zdravljenu HPS pozitivnih in HPV negativnih rakih glave in vratu. Z raziskavo bi prispevali k nadaljnjem razvoju radioterapije in elektrokemoterapije. Poskusili bomo razjasniti mehanizme kombinacije nove terapije, ki se lahko uporablja za zdravljenje raka glave in vratu in še niso raziskane.

Predlagani projekt je razdeljen na tri delovne sklope (DS) s specifičnimi nalogami:

DS 1. Citotoksični učinek DEBIO 1143, RT v kombinaciji z DEBIO 1143 in ECT v kombinaciji z DEBIO 1143 na HPV16 pozitivnih in HPV16 negativnih celičnih linij mišjega oralnega karcinoma (MOC1) in vitro

DS 2. Molekularni mehanizmi kombiniranega zdravljenja

DS 3. Povečanje protitumorske učinkovitosti ECT v kombinaciji z DEBIO 1143 pri HPV pozitivnem in HPV negativnem oralnem karcinomu in vivo.

Cilj projekta je oceniti terapevtski potencial antagonista zaviralca apoptoznih proteinov DEBIO 1143 v kombinaciji z RT in ECT pri RGV. Uporabili bomo HPV pozitiven in HPV negativni RGV, ki se različno odziva na terapijo in običajno imajo HPV pozitivni RGV statistično značilno boljše skupno preživetje kot bolniki s HPV negativnim RGV. Raziskali bomo molekularne spremembe, ki jih povzroča DEBIO 1143 pri HPV pozitivnih in HPV negativnih RGV ter ovrednotili ekspresijo DNA senzorjev in citokinov pri HPV pozitivnih in HPV negativnih RGV.

Naši rezultati bodo pri in vitro poskusih pokazali katera terapija, RT (z enkratno/ frakcionirano dozo) ali ECT (s BLM/CDDP), v kombinaciji z DEBIO 1143 je najboljša za zdravljenje HPV pozitivnega in HPV negativnega oralnega ploščatoceličnega karcinoma. Učinkovitost zdravljenja z ECT v kombinaciji z molekulo DEBIO 1143 bo ocenjena in vivo na tumorjih. Vse ugotovitve bodo prispevale k učinkovitejšemu zdravljenju RT in EKT RGV.

POVEZAVA NA SICRIS