Genska terapija z IL12 v kombinaciji z elektrokemoterapijo za zdravljenje melanoma; predklinična raziskava
Melanom predstavlja eno izmed najbolj agresivnih oblik kožnega raka, pri čemer so možnosti zdravljenja v napredovalih stadijih še vedno omejene. Namen predlagane predklinične raziskave je oceniti terapevtski potencial kombiniranega pristopa, ki bo združeval genski elektroprenos interlevkina-12 (IL-12) in elektrokemoterapijo (ECT) za zdravljenje melanoma. IL-12 je citokin z močnim protitumorskim in imunomodulatornim delovanjem, saj spodbuja aktivacijo citotoksičnih T-limfocitov in naravnih celic ubijalk ter povečuje izražanje interferona-gama. S pomočjo elektroporacije bomo omogočili lokalno in učinkovito dostavo plazmidne DNA, ki kodira IL-12, v tumorske celice. Na ta način bomo povečali lokalno izražanje terapevtskega proteina ob hkratnem zmanjšanju sistemskih stranskih učinkov. Kot citotoksično terapijo bomo uporabili elektrokemoterapijo z bleomicinom, ki poleg ablacije omogoča tudi in situ izpostavitev antigenov, in s tem ojača učinek imunoterapije. Raziskavo bomo izvedli na mišjem modelu melanoma (B16-F10), pri čemer bomo spremljali vpliv kombiniranega zdravljenja na rast tumorja, preživetje, izražanje imunskih markerjev in sistemski imunski odziv. Pričakujemo, da bo kombinacija IL-12 in ECT pokazala sinergistične učinke, izražene kot statistično značilno večje zaostanke v rasti zdravljenih tumorjev ter višjo stopnjo popolnih odgovorov na zdravljenje kot posamezne terapije. Predvidevamo tudi, da bo prišlo do povečane infiltracije CD8+ T-celic v tumorskem mikrookolje in povečano izražanje IFN-γ, kar bo kazalo na aktivacijo protitumorske imunosti. Na podlagi predhodnih rezultatov pričakujemo razvoj spominskega imunskega odziva, ki bi lahko zagotavljal dolgoročnejšo zaščito. Z rezultati te raziskave bomo utemeljili kombinacijo IL-12 genske terapije in elektrokemoterapije kot obetavno strategijo za lokalno in potencialno lokoregionalno obvladovanje melanoma, s potencialom za nadaljnji klinični razvoj. V nadaljevanju bomo raziskali optimizacijo odmerjanja, časovne dinamike aplikacije in molekularne mehanizme dolgotrajne imunske zaščite.