Elektrokemoterapija kot in situ vakcinacija

PODATKI O RAZISKOVALNEM PROJEKTU

• ŠIFRA PROJEKTA: Z3-2651
• NASLOV PROJEKTA: Elektrokemoterapija kot in situ vakcinacija
• CENOVNI RAZRED: B
• NOSILEC PROJEKTA: dr. Katja Uršič, mag. mol. funkc. biol.
• TRAJANJE: 1.9.2020 - 31.8.2022
• NOSILNA RAZISKOVALNA ORGANIZACIJA: ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA
• FINANCIRANJE: Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije (ARRS)

OPIS IN CILJ PROJEKTA

Elektrokemoterapija je dobro uveljavljena ablacijska terapija v Evropi. Odgovor na terapijo je zelo uspešen, 60-90%, odvisno od vrste tumorja. Kljub visoki lokalni učinkovitosti elektrokemoterapije, do danes v kliniki še niso opazili sistemskega protitumorskega učinka. V dobi imunoterapije v onkologiji, v kateri smo, je bil ponovno prepoznan pomen ablacijskih terapij, med katere spada tudi elektrokemoterapija. Cilj vakcinacije in situ je povečati imunogenost tumorjev ter preko infiltracije imunskih celic v tumorsko mikrookolje povečati lokalni in sistemski protitumorski učinek (izventarčni učinek). Znano je, da obsevanje povzroča vakcinacijo in situ. Vendar do danes še ni bilo pokazano, ali elektrokemoterapija s ciplatinom, bleomicinom ali oksaliplatinom vodi do vakcinacije in situ in v kakšnem obsegu. Najpomembnejši cilj projekta je opisati in primerjati potek imunološko pomembnih dogodkov po elektrokemoterapiji z bleomicinom, cisplatinom ali oksaliplatinom. Podoktorski projekt bo odgovoril na vprašanje: »Ali elektrokemoterapija povzroča vakcinacijo in situ?«.

Glavni cilji predlaganega projekta so:

V podoktorskem projektu bomo uporabili imunološko »mrzli« mišji tumorski celični liniji B16F10 maligni melanom in 4T1 mamarni karcinom. Preverili bomo, ali lahko elektrokemoterapija spremeni imunosupresiven tumor v tumor, ki je imunološko dobro prepoznan. Trije specifični cilji projekta so:

1) ovrednotiti specifične vrste celične smrti po elektrokemoterapiji s cisplatinom, bleomicinom ali oksaliplatinom,

2) opisati razlike v citotoksičnosti in imunološko pomembne razlike, ki jih povzročajo različni citostatiki in najpomembneje,

3) dokazati, ali je elektrokemoterapija učinkovita pri spodbujanju vakcinacije in situ.

Cilji projekta bodo izvedeni v delovnih sklopih (DS), ki so nadalje razdeljeni na specifične naloge (SN).

DS 1: Elektrokemoterapija z bleomicinom, cisplatinom in oksaliplatinom: citotoksičnost in vrsta celične smrti

• SN 1.1: Citotoksičnost elektrokemoterapije s tremi različnimi citostatiki in vitro
• SN 1.2: Določanje vrste celične smrti in drugih imunološko pomembnih biomarkerjev po elektrokemoterapiji z bleomicinom, cisplatinom ali oksaliplatinom
• SN 1.3: Elektrokemoterapija povzroča zorenje, aktivacijo in privzem antigenov z dendritskimi celicami

DS 2: Elektrokemoterapija in vivo in vakcinacija in situ

• SN 2.1: Določanje odmerka bleomicina, cisplatina ali oksaliplaina za enako učinkovito elektrokemoterapijo
• SN 2.2: Imunohistokemijska analiza zdravljenih tumorjev – določanje vrste celične smrti in infiltracije imunskih celic v tumor

DS 3: Dokaz: elektrokemoterapija povzroča vakcinacijo in situ

• SN 3.1: Elektrokemoterapija pri imunsko zavrtih miših
• SN 3.2: Mišji model za sistemsko bolezen

Opis poteka imunološko pomembnih dogodkov po elektrokemoterapiji s cisplatinom, bleomicinom ali oksaliplatinom je izrednega pomena pri kombiniranju elektrokemoterapije z imunoterapijami. Natančneje, pomemben je časovni potek terapij pri kombiniranem zdravljenju. Rezultati podoktorskega projekta bodo omogočili nadaljnji razvoj učinkovitejših kombiniranih pristopov zdravljenja, ki vključujejo elektrokemoterapijo in imunoterapije, ki ciljajo imunosupresijo ali imunsko spodbujanje.