Z3-1873

PODATKI O RAZISKOVALNEM PROJEKTU

• ŠIFRA PROJEKTA: Z3-1873
• NASLOV PROJEKTA: Nov pristop žilno ciljane terapije, kjer z gensko terapijo utišamo dve neodvisni signalni poti,v kombinaciji z radioterapijo
• CENOVNI RAZRED: B
• VODJA PROJEKTA: dr. Monika Savarin
• TRAJANJE: 1.7.2019 - 30.06.2022
• NOSILNA RAZISKOVALNA ORGANIZACIJA: ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA
• FINANCIRANJE: Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije (ARRS)

Radioterapija je ena od standardnih terapij za zdravljenje raka, ki do celične smrti vodi preko poškodb na DNA. Kot primarna terapija prispeva k 40% ozdravitev, zato se jo uporablja tudi v kombinaciji z drugimi terapijami. Pri obsevanju je ključnega pomena oksigenacija tumorjev, zato je kombinacija žilno ciljane terapije ter radioterapije obetaven pristop, s katerim lahko dosežemo radiosenzibilizacijo tumorjev. Žilno ciljane terapije delimo na dve skupini: antiangiogene, kjer je tarča novo, nastajajoče tumorsko žilje, ter žilno razdiralne, ki ciljajo že obstoječe tumorsko žilje. Z antiangiogenimi terapijami lahko normaliziramo tumorsko žilje, kar vodi v boljšo oksigenacijo tumorjev. V drugem primeru pa žilno razdiralne terapije vodijo do nastanka hipoksične sredine z dobro oksigeniranim robom. Do danes je največ raziskav vključevalo kombinacijo radioterapije ter antiangiogenih terapij, a je terapija imela omejen čas delovanja ter resne stranske učinke.

Zadnja leta beležimo razcvet genske terapije, ki omogoča tarčno in kontrolirano zdravljenje tumorjev. Za gensko terapijo obstaja več dostavnih sistemov, med novejše in najbolj obetavne pa sodi elektroporacija. Pri slednji z električnimi pulzi povzročimo strukturne spremembe v celični membrani, skozi katere lahko v celice vstopa tarčna molekula. Elektroporacija se je že izkazala kot učinkovit dostavni sistem za kemoterapevtike (elektrokemoterapija), kot pa tudi za plazmide, kar imenujemo genski elektroprenos. Učinkovitost slednjega se je izkazala v številnih predkličničnih in kliničnih študijah, kjer so uporabili plazmide z zapisom za imunomodulatorne ter antiangiogene molekule.

S tehnološkim napredkom torej lahko dosežemo tarčno in učinkovito gensko terapijo, ki cilja specifične označevalce tumorskega žilja. Cilj raziskave je izdelati plazmid, ki lahko hkratno vpliva na dve različni signalni poti v tumorskem žilju. Prva tarča, odvisna od TGF-β signalne poti, je utišanje izražanja CD105. Druga tarča, odvisna od VEGFR2 signalne poti, pa je utišanje izražanja CD146. Poleg tega, naš plazmid ne bo vseboval zapisa za odpornost proti antibiotikom (kot selekcijski označevalec). Na ta način bomo dodatno zagotovili varnost bolnikov ter okolja (preprečitev horizontalnega genskega prenosa na komenzalne bakterije). Predhodno smo že dokazali, da lahko ciljanje tumorskega žilja privede do značilne radiosenzibilizacije tumorjev, kar izboljša terapevtski izid zdravljenja. Kljub temu razlika v odzivu med tumorskimi modeli ostaja neznanka. Zato je v prvi vrsti potrebno razumevanje mehanističnih dogodkov, ki bi lahko vodili do pridobitve potencialnih prognostičnih označevalcev. Za doseganje slednjega pa sta ključnega pomena spremljanje in raziskovanje sprememb v tumorskem mikrookolju.