PODATKI O RAZISKOVALNEM PROJEKTU
Šifra projekta: J3-2528
Naslov projekta: Imuno genski elektroprenos IL-12 in IL-2 za zdravljenje imonološko hladnih/vročih tumorjev
Cenovni razred: D
Trajanje projekta: 09.2020 – 31.08.2023
Nosilna raziskovalna organizacija: 302
ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA
Vodja projekta: 14575 Maja Čemažar
Financiranje: Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije (ARRS)
VSEBINA PROJEKTA
V Evropski uniji je obvladovanje raka ena izmed osnovnih prioritet za izboljšanje zdravstvenega stanja prebivalstva. Število primerov z rakom naj bi se do leta 2035 podvojilo. Zato so potrebni novi pristopi, ki bodo omogočali boljšo preventivo, diagnostiko, obravnavo in tako zmanjšali smrtnost zaradi raka v Evropi.Eden od novih pristopov na področju zdravljenja raka je genska terapija. Prva zdravila za gensko zdravljenje so bila že odobrena leta 2003 (rekombinantni človeški adenovirus, ki kodira p53 - Gendicin) in 2005 (rekombinantni humani adenovirus tipa 5 H101 - Oncorine), v zadnjem času pa so bila odobrena 3 nova genska zdravila (axicabtagene ciloleucel, talimogen laherparepvec in tisagenlecleucel) od 2015 do 2018, kar dokazuje, da so zdravila za gensko terapijo v fazi razvoja, ko bi jih bilo mogoče varno uporabiti pri zdravljenju. Poleg velikega napredka na področju virusnih prenašalcev je opazen tudi napredek pri razvoju plazmidne DNA, ki naj bi bil varnejše od virusnih vektorjev. Ker pa plazmidna DNA sama ne more skozi celično membrano, je za dostavo plazmida v ciljne celice potreben dostavni sistem. Elektroporacija, kot dostavni sistem, je trenutno najbolj klinično uveljavljena in se, v kliničnih študijah v ZDA, uporablja v kombinaciji s plazmidom, ki kodira interlevkin-12 (IL-12) za zdravljenje melanoma. Drugi citokin, ki se še vedno uporablja kot rekombinantni protein za zdravljenje melanoma in karcinoma ledvic, je interlevkin 2 (IL-2), ki ga bolniki prejemajo v velikih odmerkih in intravensko. Opravljene pa so bile tudi predklinične raziskave, kjer so uporabili plazmid, ki kodira IL-2, ki so pokazale dober protitumorski učinek. Čeprav so trenutne imunske terapije z zaviralci imunskih kontrolnih točk dokazale visoko učinkovitost pri določenih vrstah raka, obstajajo skupine bolnikov, ki se ne odzivajo na zdravljenje z zaviralci imunskih kontrolne točke in torej od tega zdravljenja nimajo koristi. Poleg tega se tudi nekatere specifične vrste raka ne odzivajo na to terapijo. Glavni razlog za to je pomanjkanje ali nizka imunogenost tumorjev; take tumorje lahko opredelimo kot imunološko hladne tumorje. Zatorej je treba razviti terapije, ki bi imunološko hladne spremenile v tumorje s tako imenovanim vnetnim imunskim podpisom oz. imunološko vroče tumorje.
Motivacija in osnova za kombiniranje citokinov IL-12 in IL-2 temelji na poznavanju njihovih mehanizmov delovanja; ta dva citokina medsebojno vplivata na povečano izražanje receptorjev za oba citokina in uporabljata ločene signalne poti, da povzročijo različne, vendar komplementarne biološke učinke. Naša hipoteza je, da bo kombinacija lokalnega elektroprenosa plazmidov za gena IL-12 in IL-2 povzročila izrazit protitumorski učinek pri imunološko vročih tumorjih. Poleg tega bi se fenotip imunološko hladnih tumorjev spremenil v imunološko vroč fenotip, kar bi nudilo nadaljnje možnosti zdravljenja.
Delo bo razdeljeno na 5 delovnih paketov, katerih namen je oceniti in določiti najboljši časovni okvir in odmerjanje kombiniranega zdravljenja, skupaj z razjasnitvijo osnovnih mehanizmov odgovornih za protitumorski učinek. Pričakujemo, da bo imelo kombinirano zdravljenje dobro protitumorsko učinkovitost pri imunološko vročih tumorjih, da bo spremenilo fenotip imunološko hladnih tumorjev v imunološko vroč fenotip in da bomo dosegli tudi abskopalni / sistemski učinek terapije. Rezultati projekta bodo objavljeni v revijah z zlatim odprtim dostopom in na prek družbenih medijev za splošno javnost.