BRCA1 in BRCA2 gena
Uvod. Pri ženskah z rakom dojk, ki imajo družinsko anamnezo dednega raka dojk, v 20 -25% odkrijejo dedne mutacije v genih BRCA1 (15-20%) ali BRCA2 (5-10%). V družinah, kjer se poleg raka dojk pojavlja tudi rak jajčnikov pa odkrijejo mutacije v BRCA genih v 50 - 60%. Ženske, ki so nosilke mutacij v genu BRCA1 imajo 60-80% verjetnost, da bodo tekom življenja zbolele za rakom dojk in 40% verjetnost da bodo zbolele za rakom jajčnikov. Nosilke mutacij v genu BRCA2 imajo 60-85% verjetnost, da tekom življenja zbolijo za rakom dojk, in 10-20% verjetnost, da zbolijo za rakom jajčnikov. Pri nosilkah mutacij v genu BRCA1 je povečano tudi tveganje za razvoj raka jajcevodov (fallopijeve cevi) in raka peritoneja. Pri nosilcih mutacije v genu BRCA2 pa je dodatno povečano tudi tveganje za razvoj raka trebušne slinavke.
Metoda. Za presejanje/pregled vseh eksonov in obeksonskih regij genov BRCA1 in BRCA2 uporabljamo metodo sekvenciranja druge generacije – NGS (Illumina TruSight Cancer Panel). Potrditev mutacij določenih z NGS poteka s sekvenciranjem po Sangerju, ki ga uporabljamo tudi za določanje/potrjevanje že znanih zarodnih mutacij. Velike delecije in duplikacije določamo z metodo MLPA.
Vloga genov v celici.
BRCA1 - Breast Cancer susceptibility gene 1; na kromosomu 17q21
BRCA2 - Breast Cancer susceptibility gene 2; na kromosomu 13q12.3
Gena BRCA1 in BRCA2 sta tumorska supresorska gena. Proteini, ki jih kodirajo so soudeleženi neposredno pri popravljanju poškodb na DNK, regulaciji prepisovanja drugih genov, ki so vključeni v popravljanje napak na DNK in, genov za kontrolo celičnega cikla in apoptoze.
Med najpomembnejšimi popravljalnimi mehanizmi DNK, pri katerih sodelujeta gena BRCA1 in BRCA2, je popravljanje dvoverižnih prelomov (DBS – angl. double strand breaks) DNK s homologno rekombinacijo.
V začetni stopnji popravljanja DBS s homologno rekombinacijo, najprej se BRCA1 protein veže na poškodovano mesto. Različne kinaze fosforilirajo BRCA1 protein (npr. ATM kinaza), ki nato tvori kompleks s proteini BRCA2 in Rad51. Protein Rad51 sodeluje pri homologni rekombinaciji in je odgovoren za parjenje dveh homolognih regij in izmenjavo teh regij med dvema verigama DNK . Vloga protein BRCA2 je predvsem regulacija delovanja proteina Rad51. Protein BRCA1 se z N – končnim delom veže tudi s proteinom Tp53 in ga aktivira (stimulira Tp53 signalno pot).
Reference:
- Yoshuda K et al: Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage.Cancer Sci, vol.95,no.11, 866-871,Nov 2004.
- Xu J et al: Clinical implications for BRCA gene mutation in breast cancer. Mol Biol Rep 39:3097-3102, 2012
- http://www.omim.org
- Krajc M, Zadnik V, Novaković S, Stegel V, Teugels E, Bešič N, Hočevar M, Vakselj A, De Grève J, Zgajnar J. Geographical distribution of Slovenian BRCA1/2 families according to family origin: implications for genetic screening. Clin Genet. 2014 Jan;85(1):59-63. doi: 10.1111/cge.12119. Epub 2013 Mar 11. PubMed PMID: 23397983.
- Novaković S, Milatović M, Cerkovnik P, Stegel V, Krajc M, Hočevar M, Zgajnar J, Vakselj A. Novel BRCA1 and BRCA2 pathogenic mutations in Slovene hereditary breast and ovarian cancer families. Int J Oncol. 2012 Nov;41(5):1619-27. doi: 10.3892/ijo.2012.1595. Epub 2012 Aug 21. PubMed PMID: 22923021; PubMed Central PMCID: PMC3583621.
- Stegel V, Krajc M, Zgajnar J, Teugels E, De Grève J, Hočevar M, Novaković S. The occurrence of germline BRCA1 and BRCA2 sequence alterations in Slovenian population. BMC Med Genet. 2011 Jan 14;12:9. doi: 10.1186/1471-2350-12-9. PubMed PMID: 21232165; PubMed Central PMCID: PMC3025939.